Nobel de chimie 2022: Quel intérêt de la chimie «clic» en santé?

Morten Meldal, Barry Sharpless et Carolyn Bertozzi, lauréats du Nobel 2022 de chimie.

Le Nobel 2022 de chimie va à Morten Meldal, Barry Sharpless et Carolyn Bertozzi, inventeurs de la chimie «clic» et de la chimie bio-orthogonale. Un domaine en plein essor, mais vers où?

Vous ne connaissez pas la chimie «clic» et bio-orthogonale, récompensée par le prix Nobel de chimie 2022? Vous ne savez pas trop quelle est la portée de ces travaux, peut-être incroyables mais à coup sûr abstrus? Nous non plus. C’est pourquoi nous avons demandé à Alain Wagner, directeur de recherche CNRS au laboratoire de Conception et application de molécules bioactives de Strasbourg, et très bon connaisseur de ces sujets, de nous mettre au parfum.

Heidi.news – En tant que chercheur en chimie, une première réaction sur ce Nobel?

Alain Wagner – Je trouve ça très pertinent. Je suis un peu surpris que ça vienne aussi tôt, en général les Nobel viennent plus tard dans les carrières, ou après la démonstration de la valeur économique des systèmes développés. Mais oui, c’était attendu. Barry Sharpless est à l’origine de la conceptualisation de la chimie «clic», c’est-à-dire une réaction qui va se faire spontanément dans un milieu complexe, à grande vitesse et forte dilution, ce qui la rend utilisable dans des milieux biologiques, souvent dilués et complexes.

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Morten Meldal et lui ont développé en parallèle le premier «clic», une chimie au cuivre, et ensuite on a réussi à se passer du cuivre comme catalyseur. Quant à Carolyn Bertozzi, elle a développé les applications pour mettre en œuvre ces réactions de synthèse dans les cellules et les systèmes vivants.

Bertozzi est surtout associée au concept de chimie «bio-orthogonale». Que signifie ce nom barbare?

La distinction entre la chimie «clic» et la chimie bio-orthogonale est subtile. La «clic» peut se faire dans n’importe quel milieu en chimie, comme un solvant organique, alors que la chimie bio-orthogonale désigne l’application spécifique aux milieux biologiques. C’est dans ce contexte que la chimie «clic» trouve tout son intérêt. Jusque-là, on ne savait pas faire de réaction synthétique dans un milieu biologique.

Avec la chimie «clic» ou bio-orthogonale, les réactifs ne réagissent avec aucun des composants du milieu biologique mais seulement entre eux, ce qui est très difficile à faire au vu du nombre d’interactions possibles. C’est un défi énorme.

Quel est l’enjeu dans le fait de mêler ces deux mondes, celui de la «petite molécule» chimique et celui de la molécule biologique?

L’enjeu reste à découvrir, ou disons qu’il est en pleine phase de découverte aujourd’hui. Pour vous citer certains de nos travaux, on peut modifier dans un organisme vivant une molécule circulante, comme un médicament, et injecter un agent neutralisant qui va modifier ses propriétés pour qu’elle s’excrète en quelques minutes, sorte de l’organisme. Certains appellent cela de la «chirurgie moléculaire»: on peut interagir finement avec des molécules dans l’organisme.

Pour quelles applications thérapeutiques, par exemple?

Typiquement, en oncologie. On conjugue une moitié d’une molécule toxique avec un anticorps, on l’injecte au patient, il va cibler la tumeur et amener cette moitié de molécule toxique sur la tumeur. Puis on injecte la seconde moitié de la molécule toxique sous forme réactive, elle va réagir avec la première moitié localisée. Donc c’est vraiment sur la tumeur que l’on va former le composé actif, afin de détruire les cellules cancéreuses de façon extrêmement ciblée.

Il y a aussi des applications dans l’étude et l’identification de nouveaux médicaments?

Souvent on teste des millions de molécules sur des systèmes cellulaires, pour voir leur action. Avec la chimie «clic», on peut révéler dans un système biologique où se localisent les cibles d’un médicament, par imagerie. D’habitude on injecte un médicament lié à une sonde de fluorescence, ce qui change la biodistribution du médicament étudié. Là on fait cela en deux temps: on injecte le médicament modifié, qui va se distribuer normalement dans les différents organes et tissus, puis le révéler avec une molécule conçue pour s’y lier spécifiquement. On a ainsi une bien meilleure idée de l’action du médicament. Cela permet de «pêcher» ses cibles primaires et secondaires.


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On peut prendre un exemple d’application industrielle? Par exemple la biotech Syndivia, à Strasbourg, au conseil scientifique de laquelle vous siégez.

Oui, ils utilisent la chimie bio-orthogonale pour attacher des drogues sur des molécules biologiques, des anticorps thérapeutiques, avec un nouveau protocole chimique mieux contrôlé. Ils ont déposé un brevet et l’exploitent pour préparer des conjugués anticorps-médicaments, qui sont en phase clinique maintenant dans plusieurs indications, dont le cancer du pancréas et le cancer du côlon. Ils espèrent à terme mettre ces médicaments sur le marché.

Ces conjugués anticorps-médicaments, c’est une voie de développement majeure en oncologie?

Oui c’est la classe de médicament qui révolutionne la prise en charge médicamenteuse du cancer aujourd’hui, dans le cancer du sein et de la prostate par exemple. Mais en général, ces médicaments ne sont pas conçus par la chimie bio-orthogonale, mais par un autre procédé appelé bioconjugaison.

Quelle est la plus-value de la chimie bio-orthogonale, pour produire des conjugués anticorps-médicaments?

Elle permet de résoudre certains problèmes de stabilité qu’on a avec la chimie classique, qui tend à produire des intermédiaires instables des anticorps produits. On peut faire des anticorps parfaitement stables et y adjoindre le médicament à volonté, comme on veut, quand on veut, de façon très bien contrôlée. Mais je ne suis pas sûr que la chimie bio-orthogonale supplante la méthode classique de bioconjugaison à long terme, qui reste beaucoup moins chère.

En somme, l’outil de la chimie «clic» est très puissant mais son impact en santé n’est pas encore très clair?

Oui, c’est ça. C’est assez tôt pour un Nobel. Mais les découvertes sont énormes et sont à l’origine d’une école de pensée en chimie. On commence à avoir une boîte à outils de réactifs qui nous permet de faire des choses compliquées, de synthétiser des molécules en milieu complexe, à température ambiante, avec des protéines et de l’eau autour. Les promesses de ces outils sont importantes mais leur valeur dans le champ de la santé n’est pas encore démontrée.

A-t-il un intérêt dans d’autres domaines que la santé?

Oui, pour synthétiser des matériaux par exemple, mais ce n’est pas ma spécialité. Par exemple, la chimie «clic» a été utilisée pour comprendre comment les plantes fabriquent la lignine qui les protège. On prend des traceurs, on laisse pousser la plante, et on regarde où ces traceurs se trouvent en les révélant chimiquement, pour trouver leur emplacement exact – suite à des sécheresses ou l’action de pathogènes, par exemple. L’intérêt c’est produire des plantes plus riches en lignine, un biopolymère intéressant.


Simple comme un «clic»? [ENCADRÉ]

Le spectre des applications de la chimie «clic» et de la chimie bio-orthogonale est large: science des matériaux, industrie pharmaceutique, séquençage ADN… Nicolas Winssinger, professeur en chimie organique et bio-organique à l’Université de Genève, explique à Heidi.news en quoi cette approche est «transformatrice» pour le champ. «Aujourd’hui, elle fait partie des techniques de base, explique-t-il. Elle permet d’augmenter la fonction des biomolécules et peut être utilisée sur des protéines mais aussi des polymères», par exemple pour rendre une cellule fluorescente.


Un domaine en plein essor qui n’a pas encore livré son plein potentiel, pour la lauréate Carolyn Bertozzi, lors de la conférence de presse de remise des Nobel: «Je pense que le domaine de la chimie clic en est encore à ses débuts, il y a probablement beaucoup de nouvelles réactions à découvrir.» Avant d’ajouter que le grand intérêt du domaine reste sa simplicité. En 2001, année de son premier prix Nobel, Barry Sharpless écrivait dans la revue Angewandte Chemie, une référence dans le domaine, un plaidoyer pour la chimie «clic»: «Il suffit d’une poignée de réactions bien choisies pour assembler un grand nombre de molécules organiques très diverses». 


Avec le concours de Sarah Sermondadaz (encadré)