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Coronavirus et chloroquine: autopsie d'un buzz planétaire

Image d'illustration | Creative Commons/Pixabay

Exceptionnellement, nous avons décidé de mettre cet article et ces graphes à disposition gratuitement tant ces données sont importantes pour bien réagir face à l'épidémie en cours et mieux la comprendre.

La question de l’efficacité de la chloroquine et de ses dérivé contre Covid-19 n’en finit plus d’agiter la toile. La raison: des résultats très préliminaires, en association avec l’antibiotique azithromycine, publiés le 20 mars par l’équipe française du Pr Didier Raoult, à Marseille. Le 27 mars, ce dernier a entendu faire taire les critiques en dévoilant, en pré-publication, une version plus aboutie de l’étude, mais où ne figurait toutefois pas de groupe témoin, comme l’expliquait Heidi.news. De sorte qu’il est impossible de savoir si l’amélioration est liée au traitement ou si l’état des patients s’est amélioré de lui-même... La réception et la médiatisation de ces travaux posent plusieurs problèmes, tant aux plans scientifique qu’éthique.

Pourquoi ça prend des proportions incroyables. Il est certes excusable pour une étude préliminaire de ne pas être parfaite au plan méthodologique, dans l’urgence consistant à obtenir des résultats exploitables permettant de lancer des études plus approfondies. Mais ce qui ne devrait, à ce stade, n’être qu’une hypothèse thérapeutique parmi d’autres molécules testées, a pris des proportions médiatiques inquiétantes, potentiellement dommageables pour la santé de certains, notamment en faisant courir un risque de pénurie à des patients qui dépendent de ces molécules déjà sur le marché, comme certains malades de la mucoviscidose traités par azythromycine.

Bref rappel des faits.

  • Face à Covid-19, aucun traitement n’a pour l’instant fait ses preuves.

  • La réorientation (repurposing) de médicaments actuellement sur le marché pour une autre indication thérapeutique est la voie principale explorée par la recherche.

  • Plusieurs molécules sont au banc d’essai, parmi lesquels des antiviraux utilisés contre le VIH ou Ebola, ainsi que la chloroquine (ou son dérivé hydroxychloroquine), un antipaludique connu, des essais cliniques sont en cours.

  • Le 20 mars, l’équipe française du Pr Didier Raoult, à Marseille, a publié de premiers résultats encourageants mais encore préliminaires concernant l’hydroxychloroquine en association avec l’azithromycine. Ce n’est toutefois pas la seule molécule à présenter des résultats intéressants.

  • Depuis lors, la chloroquine n’en finit plus de polariser les esprits, certains patients, encouragés par des personnalités politiques influentes, en prenant en auto-médication, voire de manière prophylactique, quitte à finir aux urgences en cas de surdosage.

La fabrique du buzz. Il résulte de la surmédiatisation de cet espoir thérapeutique une certaine pagaille: partout dans le monde, les gens se ruent sur la chloroquine, avec ou sans azithromycine, et parfois s’empoisonnent lorsqu’il s'agit d’automédication. Des cas ont été rapportés en France, au Nigeria, et aux Etats-Unis, qui se sont parfois soldés par des décès. (Nous évoquions par ailleurs le cas particulier de la Suisse dans un autre article.) Pour mieux comprendre comment cette étude somme toute très préliminaire a connu un tel retentissement, il faut s’intéresser aux caisses de résonance dont elle a pu bénéficier.

Le cas américain. Donald Trump a vanté dans ses tweets l’association des deux molécules, appelant à les utiliser rapidement aux Etats-Unis. Toute la question est de savoir qui l’a convaincu. Deux entrepreneurs ont joué un rôle clé, notamment l’avocat Gregory Rigano, présenté à tort comme médecin et conseiller de l’école de médecine de Stanford sur la chaîne américaine Fox News. Avec l’aide de James Todaro, ancien ophtalmologue recyclé dans l’entreprenariat sur les cryptomonnaies, Gregory Rigano a mis sur pied un document partagé Google Doc ayant l’aspect d’une publication scientifique, alors qu’il n’en est rien.

Ce dernier ne présente aucune conclusion originale, et reprend principalement, en plus des travaux préliminaires de l’équipe française, une publication de 2005, faisant état d’un effet antiviral possible de la chloroquine face au Sras… mais seulement in vitro. La Stanford Medical School, supposée être impliquée dans la rédaction du document, s’en est formellement désolidarisée, relate par ailleurs le Daily Mail. Le document, auquel Heidi.news a pu accéder, a depuis été désactivé par Google pour violation des termes de service. Mais le mal a été fait: ce document a notamment été retweeté par Elon Musk avant d’atterrir entre les mains du président américain, ainsi que le détaille Wired. Avec les conséquences que l’on sait.

Le cas français. En France, des personnalités comme l’ex-ministre de la Santé Philippe Douste-Blazy (également membre du conseil d’administration de l’institut dirigé par le Pr Raoult) ont appelé le gouvernement à faciliter la prescription de la molécule par les médecins libéraux.

Or, plusieurs services d’urgence, comme en Nouvelle Aquitaine, déplorent déjà des passages en réanimation après prescription de la chloroquine seule ou combinée à l’azithromycine, car les deux molécules peuvent causer des interactions médicamenteuses dangereuses. Après l’autorisation délivrée aux hôpitaux de pouvoir administrer la molécule dans les formes graves de la maladie, des autorités médicales comme le Collège national des généralistes enseignants ont appelé à la prudence, et recommandé aux médecins généralistes de ne pas prescrire ce médicament en ambulatoire. De son côté, le Réseau français des centres régionaux de pharmacovigilance a rappelé le risque cardiaque représenté par ces molécules, aussi bien en cas de surdosage qu’à dose thérapeutique. Un risque d’autant plus préoccupant que près de 20% des patients Covid-19 hospitalisés pourraient présenter des dommages cardiaques, comme l’évoquait une publication récente dans le Journal of American Medicine. Or, donner le médicament de façon contrôlée dans les hôpitaux permet de surveiller les constantes vitales et de pouvoir réagir rapidement en cas de malaise, ce qui n'est pas le cas à domicile.

Plus grave encore: ce buzz pourrait nuire au bon déroulement de l’essai européen Discovery. Des infectiologues parisiens ont en effet relaté avoir vu des patients se désister, en apprenant qu’ils n’avaient qu’une chance sur cinq de figurer dans la groupe chloroquine, qui doit être comparé à quatre autres options thérapeutiques.

Les critiques méthodologiques. Il est possible que ces molécules permettent d’améliorer la survie générale des malades, ce qui devra de toute façon être confirmé par des études plus approfondies. Mais à ce stade, plusieurs spécialistes de l’inconduite ou de la fraude scientifique, comme l’ancien chercheur et journaliste Leonid Schneider, ou la microbiologiste américaine Elizabeth Bik, ont noté des problèmes méthodologiques préoccupants dans l’étude préliminaire publiée le 20 mars. Car un résultat scientifique ne peut être qualifié de «vrai» ou «faux» simplement parce qu’il a été écrit: encore faut-il qu’il présente la méthodologie adaptée à ce qu’il entend prouver.

  • A cet égard, lorsqu’on entend montrer qu’un traitement est efficace, le standard est ce qu’on appelle l’essai contrôlé randomisé, où l’on doit répartir de façon aléatoire (tout en harmonisant des variables pouvant affecter l’issue de l’essai, comme l’âge des patients) les participants d’un essai entre deux groupes: ceux recevant un placebo, et ceux recevant le traitement que l’on cherche à évaluer, et tous dans les mêmes conditions. Ce n’est ici pas le cas.

  • Ces spécialistes notent que tous les patients n’ont pas été testés dans le même centre, ils ont été testés à des stades différents de la maladie, des réactifs différents ont parfois été utilisé, les patients du groupes de test sont en moyenne beaucoup plus jeunes (37 ans) que ceux du groupe contrôle (57 ans) ce qui pourrait favoriser une issue plus favorable pour le groupe test.

  • Les résultats du groupe contrôle de l’étude préliminaire auraient même changé entre la version en prépublication et la version définitive.

  • De plus, certains patients du groupe contrôle ne semblent pas avoir été testés par PCR. Sur la plateforme PubPeer, d’autres chercheurs arguent qu’en retirant ces patients du groupe contrôle, les résultats du groupe test ne sont plus significatifs au plan statistique. Autrement dit, on ne peut être certain d’observer un signal plutôt que du bruit, lié au seul hasard.

  • L’étude préliminaire, note encore Elizabeth Bik, a commencé avec 26 patients, dont 6 ont abandonné en cours de route, sans que l’on sache ce qui leur est arrivé.

  • Leonid Schneider affirme également avoir débusqué des photomontages sur certaines figures scientifiques dans d’autres publications de l’équipe du Pr Raoult.

Le professeur Raoult estime, à tort ou à raison, que l’approche des essais randomisés est inadaptée dans le champ des maladies infectieuses, ainsi qu’il le défendait en vidéo en février. Dans une tribune publiée par Le Monde le 25 mars, le microbiologiste vedette, qui a quitté quelques jours plus tôt le Conseil scientifique français mis sur place pour lutter contre l’épidémie de Covid-19, défendait l'idée qu’un médecin «doit réfléchir comme un médecin, et pas comme un méthodologiste»

Les critiques éthiques. Les commentateurs de l’étude soulèvent d’autres points, comme le fait que l’un des co-auteurs soit par ailleurs… le rédacteur en chef de la revue International Journal of Antimicrobial Agents, où l’étude a été publiée. S’ajoute le fait que la publication ait été acceptée en moins d’une journée, ce qui fait douter qu’une réelle relecture ait pu avoir lieu. Ils notent encore l’absence d’avis éthique rendu avant publication dans la revue.

Il est possible d’estimer que, la fin justifiant les moyens et la situation étant urgente, il fallait s’affranchir de la prudence usuelle pour accélérer le processus de publication. Dans sa tribune au Monde, le professeur montre qu’il se soucie d’éthique: il indique avoir interdit au sein de son institut les études de non-infériorité (qui consistent à comparer un nouveau traitement au traitement usuel, afin de s’assurer qu’il n’est pas moins efficace) en raison de la perte de chance potentielle pour les patients. Il écrit:

«On est censé dire au malade qu’on va lui donner au hasard soit le médicament dont on sait qu’il marche, soit le médicament dont on ne sait pas s’il marche. Dans ces conditions, il est de mon point de vue totalement impossible qu’un malade accepte. S’il le fait, cela signifie juste qu’il n’est pas bien informé.»

Mais on peut s’étonner de cet argumentaire: personne ne demande d’étude de non-infériorité sur la chloroquine dans ce contexte, dans la mesure où il n’existe pas de traitement de référence pour Covid-19.

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