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Le prix Nobel pour un procédé qui a révolutionné la chimie organique

FEDERICO GAMBARINI/DPA/KEYSTONE

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Après la médecine lundi et la physique mardi, c’est au tour du lauréat du prix Nobel de chimie d’être révélé par l’Académie royale des sciences de Suède. Et c’est une découverte aux répercussions très concrètes que le comité Nobel a décidé de récompenser cette année: l’Allemand Benjamin List et l’Ecossais David MacMillan, pour leurs travaux en organocatalyse asymétrique.

Pourquoi c’est important. Ne vous arrêtez pas aux mots techniques qui précèdent: ce procédé est aujourd’hui crucial pour la chimie organique, et de nombreux pans de la production industrielle: science des matériaux, chimie industrielle, mais également industrie pharmaceutique. Elle a aussi un intérêt environnemental, ce qu’on appelle chimie verte, permettant de limiter la quantité de réactions requises pour produire un composé. Le comité Nobel rappelle que des procédés de catalyse chimique sont impliqués dans plus d’un tiers du PIB mondial.

Le rôle-clé des catalyseurs. Pour comprendre en quoi les travaux de Benjamin List (professeur à l’Université de Cologne et à l’Institut Max Planck) et de David Macmillan (professeur à l’Université de Princeton, aux Etats-Unis) se sont avérés révolutionnaires, il faut revenir au B.A-BA de la chimie: à savoir, comment obtient-on une espèce chimique à partir de plusieurs réactifs?

Les réactifs ne sont pas les seuls composés chimiques à pouvoir intervenir. Les chimistes s’aident aussi de ce qu’on appelle catalyseurs, des substances qui contrôlent et accélèrent la réaction chimique sans pour autant être consommées au cours de celle-ci.

Deux découvertes au tournant des années 2000. Jusqu’aux travaux de Benjamin List et David Macmillan, on ne connaissait que deux grandes familles de catalyseurs: les catalyseurs métalliques, capables d’échanger un électron avec un autre composé chimique, et les enzymes biologiques, qui catalysent les réactions biochimiques dans le corps humain. Or, les premiers sont très sensibles à l’oxydation et à l’humidité et posent souvent des problèmes de toxicité. Les seconds sont d’énormes molécules encombrantes et pas toujours faciles à synthétiser. L’idée géniale de Benjamin List a été, en s’inspirant des enzymes, d’utiliser un seul acide aminé — et non toute une protéine — en guise de catalyseur. Et surtout, il s’agit de catalyse asymétrique — nous y reviendrons plus bas.

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De l'enzyme à la proline | comité Nobel

«Toute personne arrivant dans le domaine de la synthèse chimique travaillera un jour avec des organocatalyseurs», avance Jérôme Waser, professeur en chimie organique à l’EPFL. Il précise le contexte de ces travaux pionniers:

«Ces travaux, tous deux publiés au tournant des années 2000, se sont avérés déterminants pour la chimie moderne. Jusqu’alors, on ne connaissait que les catalyseurs métalliques et les enzymes biologiques. Des travaux réalisés par les laboratoires de Roche et de Schering, dans les années 60-70, suggéraient déjà le potentiel de la proline — un acide aminé — comme catalyseur, mais n’avaient pas attiré une forte attention. C’est vraiment les groupes de Benjamin List, puis de MacMillan, qui ont donné naissance au concept d’organocatalyse.»

La même année, David Macmillan et son équipe ont développé, de façon indépendante, des molécules organiques capables de catalyser une réaction, là aussi de façon asymétrique. Il fut le premier à employer le terme d’organocatalyse.

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Différence entre un catalyseur métallique et les organocatalyseurs développés par Macmillan | comité Nobel

Géraldine Masson, chercheuse au CNRS (France) à l’Institut de chimie des substances naturelles, détaille:

«Benjamin List et David Macmillan ont eu presque la même idée. Le premier est parti de la proline, alors que le second a développé directement un catalyseur qui avait les caractéristiques souhaitées.»

Stefan Matile, professeur au département de chimie organique de l’Université de Genève, se réjouit de cette récompense: «Benjamin List est un bon ami, qui a déjà visité le département de chimie organique de l’Université de Genève. Ce prix Nobel est plus que mérité!»

La symétrie, parfois une question de vie ou de mort. L’adjectif «asymétrique» accolé à «organocatalyse» est important pour bien comprendre la portée de ces travaux. En effet, en chimie, certaines molécules, qualifiées de «chirales», ne sont pas superposables à leur image symétrique dans un miroir. Conséquence directe: les deux versions de la molécule — on parle d’énantiomères —, même si elles ont la même formule chimique, n’ont pas exactement les mêmes propriétés. Le plus souvent sans dommage, rappelle Stefan Matile:

«La plupart du temps, un seul des énantiomères est un principe actif, l’autre est inactif. L’exemple que j’utilise avec mes étudiants, c’est celui de changer de main pour serrer la main à quelqu’un d’autre: ça ne fonctionne plus, tout simplement.»

Parfois, il s’agit d’un simple changement d’odeur ou d’arôme — par exemple, dans le cas du limonène, les deux espèces miroirs correspondront respectivement aux goûts du citron et de l’orange. «Il existe de nombreux autres exemples de cette asymétrie dans la nature, poursuit Jérôme Waser. Les arômes responsables du céleri et de l’anis, par exemple, ont la même formule.»

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Comité Nobel

Mais dans le cas des produits pharmaceutiques, la production du mauvais énantiomère peut aussi avoir des conséquences dramatiques: on peut songer au scandale de la thalidomide, dans les années 1960, prescrit aux femmes enceintes pour son effet anti-nauséeux. Mais seul l’un des deux énantiomères avait cet effet recherché: l’autre avait un effet tératogène, conduisant à des malformations fœtales. Il est donc crucial, pour les chimistes, de pouvoir maîtriser la proportion de chaque «version» de la molécule synthétisée afin d’éviter d’administrer par erreur une molécule toxique.

L’une des clés pour contrôler la chiralité des molécules produites, c’est justement la chiralité du catalyseur, détaille Jérôme Waser:

«Lorsque le catalyseur lui-même est chiral — c’est-à-dire, qu’un seul énantiomère a une activité catalytique —, on peut contrôler la chiralité de la molécule produite. Autrement dit, savoir quelle version miroir est produite.»

«C’est un aspect crucial, abonde Géraldine Masson. On ne peut pas se satisfaire de proportions approximatives dans la chiralité des molécules produites, en fonction des applications auxquelles elles s’adressent.»

Mais bien sûr, il a d’abord fallu tâtonner avant d’atteindre la parfaite maîtrise du phénomène, nuance Jérôme Waser. «Lors des débuts de l’organosynthèse asymétrique, on arrivait à produire davantage d’une des deux molécules miroirs, mais sans l’éliminer complètement, par exemple en atteignant 80% de l’espèce souhaitée, et 20% de l’espèce indésirable. Cela a longtemps été un enjeu de recherche fondamentale.»

Un instrument pour la chimie verte. L’organocatalyse asymétrique, en permettant de se passer des catalyseurs métalliques, a aussi des atouts environnementaux. Jérôme Waser développe:

«C’est une approche particulièrement intéressante pour la chimie verte. En effet, les catalyseurs métalliques posent toutes sortes de problème: il peut s’agir de métaux rares, ou toxique, et parfois les deux en même temps. C’est d’autant plus important dans des domaines d’application tels que les médicaments ou l’alimentation.»

La chimiste Géraldine Masson appelle toutefois à ne pas opposer catalyseurs métalliques et organiques: «Les catalyseurs organiques permettent des transformations chimiques différentes, qu’on ne pourrait obtenir à l’aide de seuls catalyseurs métalliques.»

«Aujourd’hui, les enjeux industriels portent plutôt sur l’amélioration de l’efficacité du catalyseur, précise Jérôme Waser. L’enjeu est de produire davantage de produits avec la même quantité de réactifs. Le dernier levier, enfin, est d’améliorer la vitesse de réaction à température ambiante. Cela permet ensuite d’utiliser une température plus basse, car toute réaction chimique accélère quand la température augmente. Un catalyseur rapide à 100 °C serait très lent à 25 °C.»

En limitant la quantité de réactifs utilisés, on réduit aussi la quantité de déchets produits. Et un catalyseur efficace à température plus basse réduit en retour l’impact climatique de l’industrie chimique, illustre-t-il:

«En s’assurant que la réaction est suffisamment rapide même à température ambiante, on limite aussi le besoin de chauffe, et donc les émissions de gaz à effet de serre.»

«L’autre avantage, c’est qu’il n’y a besoin que d’une petite quantité de catalyseur, et qu’on peut le réutiliser d’une réaction chimique à l’autre», ajoute Géraldine Masson.

Pourquoi maintenant? Reste la question, traditionnelle pour toute remise de prix Nobel: pourquoi ce prix a-t-il été remis aujourd’hui, plutôt qu’il y a neuf, douze ou quinze ans? Jérôme Waser:

«Entre 2000 et 2010, on a assisté à une croissance exponentielle de la littérature scientifique produite sur l’organocatalyse. Mais nous entrons, depuis les années 2010, dans une phase d’industrialisation de ces travaux, notamment dans la chimie fine et l’industrie pharmaceutique.»

Géraldine Masson rappelle que les méthodes développées par Benjamin List et David Macmillan ont permis le développement de catalyseurs à la fois faciles à produire et peu coûteux. A cet égard, ces travaux se sont avérés déterminants pour la chimie moderne.

Le professeur Stefan Matile, enfin, y voit une consécration du rôle de la chimie dans notre quotidien, et de son impact positif sur notre qualité de vie.

«Il ne faut pas oublier que la chimie est une discipline créative. Il s’agit de créer des molécules utiles pour l’économie. En Suisse, l’industrie chimique contribue à plus d’un tiers du PIB. On ne parle pas assez de l’importance de ce domaine, et de son intérêt positif dans notre qualité de vie, de l’aspirine jusqu’aux fragrances des parfumeurs. C’est un secteur qui n’attire pas assez d’étudiants, alors qu’il existe de nombreux postes en R&D.»

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Un suivi interactif des grands indicateurs du dérèglement climatique et de ses solutions.