Des macaques génétiquement modifiés pour étudier l'autisme

Le macaque crabier est régulièrement utilisé comme modèle animal en génétique humaine | Pixabay.com

Une équipe de chercheurs du MIT et de l’Académie chinoise des sciences ont modifié le génome d’un groupe de macaques (EN) afin d’étudier les liens entre ce dernier et l’autisme.

Pourquoi c’est important. Les mutations et anomalies du gène SHANK3 représentent un risque important pour le développement de troubles du spectre de l’autisme (TSA), du syndrome de Phelan McDermid et de déficits neurologiques graves. Avoir un modèle animal pour étudier en détail ces liens peut s’avérer indispensable.

Pourquoi des macaques? Plusieurs essais ont été réalisés par le passé sur des souris afin de développer la méthodologie. Des cas de comportements anormaux avaient alors été remarqués chez les souris mutantes comme de l’auto-mutilation et une baisse des interactions avec leur congénères. Cependant, des différences génétiques importantes viennent limiter la comparaison avec l’humain. Marie Schaer est professeure au sein du département de psychiatrie de l’université de Genève et spécialiste de l’autisme. Elle donne son avis sur ce choix.

«De manière étonnante les souris qui portent une mutation sur une seule copie de SHANK3 ne montrent que peu de symptômes, de sorte que la plupart des groupes utilisent des souris avec une mutation sur les deux copies de SHANK3. Les auteurs de cet article montrent que le modèle primate est probablement nettement plus proche des troubles observés chez les patients humains.

Les auteurs ont même utilisé des techniques couramment utilisés chez l’humain comme l’IRM fonctionnelle et l’eye-tracking, qui ne peuvent pas être utilisées chez la souris. Les macaques représentent donc potentiellement un bon modèle pour mieux comprendre l’émergence des troubles autistiques.»

Quelle méthodologie ont-ils utilisée? Les chercheurs ont utilisé la méthode d’édition de gènes CRISPR-Cas9 sur une région précise du gène SHANK3. Ils ont alors modifié le gène en y provoquant divers mutations analogues à celles que l’on peut retrouver chez les humains. Ils ont ainsi obtenu 5 macaques génétiquement modifiés, 4 mâles et 1 femelle. En croisant un des mâles homozygotes avec une femelle ne portant pas les mutations, ils ont également pu obtenir une nouvelle génération de macaques modifiés.

Les résultats obtenus. Les macaques modifiés ont présentés une variété de comportements se rapprochant de ceux observés chez des patients atteints de troubles autistiques: troubles du sommeils, comportements compulsifs, désintérêt pour son environnement, perte de tonus et réduction des interactions sociales. Les scientifiques ont également notés une baisse des réflexes oculaires et une réduction des performances cognitives.

En étudiant l’activité cérébrale des singes, les chercheurs ont aussi pu noter que les connexions neuronales entre les différentes régions du cerveau étaient altérées. Elles sont également déficientes au sein-même de certaines zones cérébrales, notamment celles gérant la motricité. À l’inverse, les scientifiques ont détecté une hyper-connectivité, entre autres dans le cortex somatosensoriel.

L’avis d’un expert. Thomas Bourgeron, à la tête du groupe Génétique Humaine et Fonctions Cognitives de l’institut Pasteur, a été un des pionniers de l’étude génétique de l’autisme. Lui et son équipe avaient notamment mis en évidence les liens entre SHANK3 et trouble autistique.

«Les personnes porteuses de mutations SHANK3 présentent des symptômes très sévères avec dans la très grande majorité des cas une déficience intellectuelle et, dans 60-80%, un autisme. Vu la gravité des atteintes cognitives et la présence d'épilepsie chez plus de 10% des patients, il est important d'avoir un modèle qui puisse nous renseigner sur les circuits du cerveau qui sont atteints.

Cette étude est importante car il n'est pas certain que l'impact des mutations SHANK3 soit le même selon les espèces et l'analyse de ces macaques va permettre de préciser les circuits cérébraux impliqués.»

Est-ce une première? En 2016, une précédente étude, également chinoise, présentait une méthodologie similaire, également sur les macaques. Elle se concentrait cette fois-ci sur la sur-expression de MeCP2, autre gène pouvant être lié aux troubles autistiques dont le syndrome de Rett. L’une et l’autre des études se veulent optimistes, ouvrant sur des perspectives de nouveaux traitements de l’autisme dans un avenir proche.

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Accès à l'article dans Nature (EN)