Les biais statistiques. Comment expliquer ces disparités? La question est débattue par les spécialistes.
Depuis des décennies, certains ont formulé l’hypothèse que ces différences de réactions entre les sexes seraient uniquement le résultat de biais statistiques.
Car de tels biais existent. Par exemple, dans de nombreuses cultures, il est plus acceptable que les femmes se plaignent de la douleur que les hommes. Les patientes seraient donc plus à mêmes de signaler des effets secondaires que les patients masculins.
Face à Covid-19, l’état de santé général impacte le déroulement de la maladie. L’existence de facteurs aggravants, comme les maladies cardiovasculaires liées au tabagisme, joue un rôle dans les cas sévères. Or, les hommes sont généralement plus touchés par ces facteurs.
Le problème, c’est que ces quelques biais ne suffisent pas à expliquer l’ampleur des différences. Il faut donc chercher ailleurs.
La biologie du sexe. La biologie du sexe fournit d’autres explications. D’après Ute Seeland, spécialiste en médecine à l’hôpital de la Charité à Berlin.
Il n’y a rien de plus différent d’un système immunitaire féminin qu’un système immunitaire masculin. Le système immunitaire féminin montre une réponse plus forte des anticorps et réagit aux virus et aux vaccins de manière plus véhémente que celui des hommes.»
Pour la chercheuse, membre du conseil d'administration de la Société allemande pour la médecine de genre, le système immunitaire féminin est heureusement capable de s’autoréguler pour revenir à la normale
En revanche, dit-elle, le système immunitaire masculin réagit de manière plus hésitante. Mais une fois enclenché, il peut devenir incontrôlable et être difficile à arrêter: c’est ainsi que surviennent les tempêtes de cytokines, où le système immunitaire se met à attaquer d’autres cellules du corps. En ce qui concerne Covid-19, ce phénomène à l'origine des évolutions graves de la maladie.
Un domaine de recherche encore tabou. Un nœud de la maladie pourrait donc résider dans les différents modes de fonctionnement du système immunitaire et la compréhension de ces différences, déboucher sur de nouveaux traitements. Mais la médecine est encore largement réticente à aborder la biologie du corps féminin.
Jusqu'à présent, cette tâche a été confiée à ce qu’on appelle la «médecine de genre». En pratique, cela signifie: aux femmes elles-mêmes. Car dans ce domaine de recherche très restreint, on ne trouve pratiquement que des chercheuses. Sabra Klein, professeure en biologie moléculaire, immunologie et médecine du genre à l’école de santé publique John Hopkins Bloomberg, raconte:
«Même si j’étudie depuis des dizaines d’années les particularités du système immunitaire féminin, en lien avec les vaccins, mes résultats n’ont pratiquement jamais été abordés par l’industrie, les gouvernements ou la presse.»
Pourtant, les différences immunitaires liées au genre peuvent avoir des conséquences très graves. «Les femmes développent par exemple plus d’infections et de réactions allergiques», explique Sabra Klein. Plus de 80% des personnes touchées par les maladies auto-immunes sont des femmes. A l’inverse, de nombreux cancers qui ne sont pas liés aux fonctions reproductives sont plus fréquents chez les hommes, chez qui l’espérance de vie est toujours globalement plus courte.
Sous-représentées dans la recherche fondamentale. La liste des maladies qui touchent différemment les hommes et les femmes est longue. La liste des médicaments qui provoquent des effets secondaires aussi: elle est beaucoup plus longue chez les femmes que chez les hommes. Cela s’explique par le fait que la médecine et la recherche ont, pendant longtemps, pris le corps masculin comme modèle expérimental.
Dans de nombreux essais cliniques, les femmes continuent d’être sous-représentées, malgré les efforts de différentes institutions. Le sexe féminin est régulièrement écarté de la recherche fondamentale: 90% de la recherche est produite à partir d’animaux mâles, et seulement 5% des études utilisent des cellules femelles. Ce qui veut dire que la recherche étudie surtout… les hommes.
L’importance du cycle menstruel. Cela vaut également pour les vaccins contre Covid-19. Pour l’élaboration des études sur le vaccin de BioNtech/Pfizer, 49% des personnes testées étaient des femmes, mais pour Moderna, le chiffre tombe déjà à 47%. Ute Seeland décèle un autre problème: «Les femmes intégrées à l’étude étaient soit déjà ménopausées, soit sous contraceptif». A noter que ce contraceptif pouvait aussi être l’usage du préservatif, il nétait pas nécessairement hormonal. Mais la pilule normalise le cycle menstruel… Elle rappelle:
«L’effet d’un médicament peut varier sensiblement sous l’effet des variations hormonales lors du cycle menstruel – jusqu’ici, cela est largement ignoré dans la médecine».
Le spectre de la Thalidomide. Il ne faut pas y voir de malice de la part des firmes pharmaceutiques: le but de ces restrictions est d’empêcher que des participantes aux essais cliniques ne tombent enceintes, et que des dommages potentiels puissent être infligés à leur enfant.
Depuis le scandale de la Thalimomide (un sédatif et anti-nauséeux prescrits aux femmes enceintes dans les années 60 censé lutter contre les fausses couches, mais qui avait des effets tératogènes, ndlr), il est délicat d’inclure des femmes qui risqueraient d’être enceintes dans de tels essais. Mais pour Sabra Klein, le problème est tout simplement ignoré. Elle réclame:
«Les femmes devraient avoir le droit de décider elles-mêmes si elles souhaitent participer aux études de test.»
Sur le plan éthique, les essais de vaccins, même sur les femmes enceintes, sont justifiables. C’est ce qu’a considéré l'OMS dans un rapport de 2018. Les deux fabricants de vaccins, Pfizer/Biontech et Moderna, ont d’ailleurs annoncé des études de suivi pour les femmes enceintes.
Le fait que les femmes soient souvent exclues de la recherche a un effet direct. Elles rencontrent plus d’effets désagréables suite à la prise de médicaments ou d’une vaccination. Par exemple, huit médicaments sur dix retirés du marché aux États-Unis entre 1997 et 2000 étaient plus dangereux pour les femmes que pour les hommes. Les effets secondaires sont également jusqu'à deux fois plus fréquents chez les femmes que chez les hommes.
Hormones et options thérapeutiques. Ce n’est pas tout: cette absence de prise en compte des spécificités hormonales fait passer à côté d'options thérapeutiques intéressantes. C’est aussi le cas face à Covid-19: peu de chercheurs ont cherché à savoir pourquoi les femmes ont un taux de mortalité plus faible. Mais ceux qui l'ont fait soupçonnent que les hormones puissent jouer un rôle majeur.
En effet, à partir de 55 ans, c'est-à-dire au moment de la ménopause, le taux de mortalité des femmes se rapproche de celui des hommes. Une étude — non relue par les pairs — a récemment conclu que les femmes de 55 et plus qui prenaient un traitement hormonal voyaient leur mortalité réduite considérablement. La chercheuse Ute Seeland et son équipe sont arrivées à la même conclusion en novembre dernier. Elle résume:
«Les œstrogènes sont extrêmement importants pour le système immunitaire.»
Peut-on envisager d’administrer des hormones aux patients malades de Covid-19 pour éviter une évolution grave de la maladie? «Les thérapies hormonales suivent un protocole établi, qui est — à tort — tombé en disgrâce il y a quelques années», selon Ute Seeland. En effet, il y a quelques années, une étude a montré que les femmes qui prenaient des œstrogènes après leur ménopause avaient plus de chance de développer un cancer du sein et des problèmes cardiovasculaires. «Les recherches sur les œstrogènes ont été brutalement stoppées», poursuit la spécialiste.
Depuis, d’autres études, plus modestes, ont suggéré que la durée du traitement joue un rôle important dans l’apparition de ces effets indésirables. Des études récentes montrent que les œstrogènes n’augmentent pas le risque de cancer du sein dans le cadre d’une thérapie hormonale s’ils ne sont pas pris pendant plus de cinq ans.
Des hormones contre Covid-19. Des chercheuses américaines ont mené deux études sur l’efficacité des hormones contre Covid-19– en particulier sur les hommes. Une étude pilote du centre médical Cedars-Sinaï a testé l’efficacité d’injections de progestérone sur quarante patients hospitalisés, pendant cinq jours. Les résultats étaient encourageants: en moyenne, les hommes traités avec les hormones se sentaient mieux sept jours plus tard par rapport à ceux qui avaient suivi un traitement classique.
Une autre étude, encore en cours, s’intéresse à l’effet des traitements à base d’œstrogènes. Elle comprend 110 malades de Covid-19, hommes et femmes. « Nous ne voulons pas entrer dans le détail du de l’action des œstrogèness sur le corps, mais nous souhaitons suivre leur effet sur l’évolution de la maladie», a détaillé la responsable de l’étude, Sharon Nachman, au New York Times.
Le jeu des différences immunitaires. L'action des hormones est l'une des différences fondamentales entre les systèmes immunitaires féminin et masculins. Les œstrogènes, par exemple, améliorent le nombre et la durée de vie des cellules immunitaires. Ils régulent aussi la production de cytokines par les cellules immunitaires. Enfin, les œstrogènes peuvent aussi inhiber la production des récepteurs ACE2, qui sont autant de portes ouvertes sur les cellules par lesquelles le virus Sars-CoV-2 pénètre. Les hommes ont plus de ces portes ouvertes que les femmes.
L’autre explication tient à l’aspect génétique. Beaucoup de gènes importants pour la fonction immunitaire sont localisés sur le chromosome X. Les femmes ont deux chromosomes X, les hommes un seul. Même si en théorie, un seul chromosome sexuel est lu à la fois, il existe des hypothèses selon lesquelles certain gènes échapperaient à cette barrière et produiraient certaines protéines en double. Si c’est le cas, « les cellules des hommes et celles des femmes seraient alors différentes», déclare Ute Seeland.
Plus de flexibilité dans l’utilisation du vaccin. Selon l’immunologue Sabra Klein:
«À cause de Covid-19, les différences liées au genre dans les systèmes immunitaires sont sous le feu des projecteurs.»
D’après elle, il faudra, dans le futur, adapter les doses administrées. Bien sûr, cela implique beaucoup de travail – mais aussi beaucoup moins de douleurs et d’effets secondaires pour les femmes.
La médecine de genre en Suisse
Les universités de Berne et de Zurich lancent ce printemps un cours de formation continue en médecine de genre. Le «CAS (Certificate of Advanced Studies) in Sex- and Gender-Specific Medicine» a pour but d'aider à prendre en compte les différences entre les sexes dans le traitement des patients. Ce cours est unique sous cette forme dans toute l'Europe. La Suisse est également à la pointe de la recherche: par exemple, la chercheuse Catherine Gebhard du département de médecine nucléaire de l'hôpital universitaire de Zurich étudie actuellement l'influence du sexe et du genre sur l'évolution de Covid-19. Le Fonds national suisse de la recherche scientifique soutient aussi le projet «Impact of Sex and Gender on COVID-19 outcomes : Role of ACE-2, TMPRSS2, and gender-specific risk factors» que Catherine Gebhard a soumis en collaboration avec Beatrice Beck Schimmer, la directrice de la médecine universitaire à l'université de Zurich, et Vera Regitz-Zagrosek, qui a été directrice fondatrice de l'Institut de Berlin pour le genre en médecine à la Charité de Berlin de 2008 à 2019. Toutes ces chercheuses sont également les initiatrices du nouveau CAS.
L’étude à la loupe
L’étude. Progesterone in Addition to Standard of Care Versus Standard of Care Alone in the Treatment of Men Hospitalized with Moderate to Severe COVID-19 : A Randomized, Controlled Pilot Trial (La progestérone en plus du traitement standard versus le traitement standard seul dans le traitement des hommes hospitalisés pour un COVID-19 modéré à sévère)
Le commentaire. Le nombre de sujets était très faible. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour confirmer ces résultats.
La fiabilité. revue par les pairs, 42 hommes hospitalisés pour COVID-19, dont 20 ont reçu de la progestérone deux fois par jour pendant cinq jours.
Le type d’étude. étude de phase 1.
Le financement. Institut Biochimique SA.
Traduit et adapté de l’allemand par Dorothée Fraleux et Sarah Sermondadaz
Nous avons corrigé une erreur ajoutée lors de la traduction le 28 avril concernant les effets de la thalidomide