| | enquête

Hydroxychloroquine contre le coronavirus: pourquoi la pharma y croit

Directeur général de Novartis, Vas Narasimhan considère que l'hydroxychloroquine est le plus grand espoir contre le coronavirus. | KEYSTONE / Patrick Straub

Exceptionnellement, nous avons décidé de mettre cet article à disposition gratuitement de tous nos lecteurs, tant ces données sont importantes pour bien réagir face à l'épidémie en cours et mieux la comprendre.

Qualifiée de «plus grand espoir de traitement contre la maladie Covid-19» par le directeur général de Novartis, Vas Narasimhan, dans une interview du 29 mars à la SonntagsZeitung, l'hydroxychloroquine pousse les grandes entreprises pharmaceutiques à multiplier les annonces de dons gigantesques de ce médicament. Alors même que son efficacité n’a pas encore été démontrée dans les règles. Coup de com’ ou vrai espoir?

Pourquoi c’est important. En dépit de l’urgence sanitaire, l’utilisation d’hydroxychloroquine pour lutter contre le coronavirus a mis le feu à la communauté scientifique et médicale après des essais cliniques encourageants mais limités à Marseille et en Chine. Les premiers résultats des essais géants menés actuellement avec cette molécule devraient commencer à sortir en début de semaine prochaine. Toutefois, les grandes entreprises pharmaceutiques n’ont pas attendu et constituent des stocks gigantesques pour alimenter ces essais cliniques et les hôpitaux en demande.

Les annonces des pharma. Les grandes entreprises pharmaceutiques ont multiplié les annonces de mise à disposition gratuite de leurs stocks de chloroquine et d’hydroxychloroquine depuis 10 jours.

  • Novartis s'est dit prête à donner jusqu'à 130 millions de doses d’hydroxychloroquine via sa division dédiée aux médicaments génériques Sandoz d'ici fin mai. Ce chiffre inclut 50 millions de doses actuellement en stock dans l’entreprise. Selon un porte-parole de l’entreprise:

«Novartis a l'intention de travailler en étroite collaboration avec d'autres fabricants pour augmenter la production d'hydroxychloroquine, si nécessaire, afin de soutenir l'approvisionnement mondial.»

  • Sanofi a mis à la disposition des hôpitaux français 350’000 boites de Plaquenil (chacune correspondant à 10 jours de traitement à l’hydroxychloroquine). L’entreprise envisage une augmentation de sa production en France et ailleurs sur la base de son propre principe actif qu’elle produit en Europe.

  • Teva, le géant pharma israélien a déjà donné six millions de comprimés d’hydroxychloroquine aux États-Unis. L’entreprise indique qu’elle va porter ce nombre à plus de dix millions de comprimés courant avril.

  • L’Américain Mylan a annoncé redémarrer sa production de comprimés d'hydroxychloroquine sur son site de Virginie-Occidentale, aux États-Unis. L’entreprise envisage de commencer à livrer cette production à partir de mi-avril. En s'appuyant sur son stock actuel de principe actif, elle indique pouvoir produire jusqu'à 50 millions de comprimés.

  • L’Allemand Bayer a annoncé offrir trois millions de comprimés de chloroquine (commercialisée sous le nom de Resochine) aux hôpitaux américains.

Sur quoi se basent les pharmas. Les annonces autour des essais cliniques associant l’hydroxychloroquine et l’antibiotique azithromycine menés par le professeur Didier Raoult à l’Institut hospitalo-universitaire (IHU) en maladies infectieuses de Marseille ont créé un buzz planétaire, renforcé par les déclarations «à l’instinct» de Donald Trump le 24 mars dernier en faveur de la chloroquine Mais la base clinique est encore mince, et clairement insuffisante pour lever les barrières règlementaires. Du coup sur quoi se base l’optimisme latent de leurs annonces?

  • Les études in vitro: Tout comme l’antiviral développé contre Ébola Remdesivir, la chloroquine a démontré une capacité à inhiber la réplication du coronavirus in vitro (sur des cultures cellulaires en laboratoire). Selon un porte-parole de Novartis:

«Bien qu'il n'existe pas de traitement approuvé pour Covid-19 aujourd'hui, l'hydroxychloroquine s'est révélée prometteuse dans les premières études in vitro.»

  • Disponibilité et coût: Contrairement au Remdesivir développé par l’entreprise Gilead Sciences, la chloroquine et l’hydroxychloroquine sont génériquées (le brevet est arrivé à expiration depuis longtemps). Leur utilisation à grande échelle serait facilitée par leur disponibilité auprès de plusieurs fabricants, leurs profils de sécurité connus et leur faible coût de production.

  • Des stocks en attente: Pour l’heure, les entreprises pharmaceutiques ne distribuent encore qu’une partie de l’hydroxychloroquine qu’elles produisent et apparemment seulement en milieu hospitalier. Elles ont réservé leurs stocks et préparent une augmentation de la production dans l’attente des résultats des différentes études cliniques menées actuellement sur l’efficacité et la sécurité de cette molécule contre Covid-19.

Essai clinique. L'hydroxychloroquine tout comme la chloroquine sont actuellement en cours d'évaluation dans le cadre d'essais cliniques à grande échelle pour le traitement de Covid-19. Les entreprises pharma y participent largement en fournissant leurs médicaments mais attendent les résultats pour débloquer plus largement les dons promis.

  • En Chine une dizaine d’essais cliniques sont menés avec la chloroquine et l’hydroxychloroquine. On vient d’obtenir les résultats d’un premier essai. Ils sont encourageants même s’ils restent limités avec 62 patients et des résultats n’ayant pas fait l’objet d‘une revue par les pair.

  • Aux États-Unis, l’hydroxychloroquine de Novartis fait actuellement l'objet d'une étude d’efficacité sur 2000 patients afin de prévenir les syndromes respiratoires aigus sévères (la principale cause des décès entrainés par l’infection par le coronavirus). Sandoz a débloqué 20’000 doses pour cet essai mené au Centre international de recherche clinique de l'université de Washington et financé par la Fondation Bill & Melinda Gates. L’entreprise a aussi annoncé le 30 mars dernier faire parvenir 30 millions de doses d'hydroxychloroquine au Département américain de la santé pour les autres essais qui se mettent en place.

  • En Europe, l’essai clinique Discovery teste l’hydroxychloroquine de même que quatre autres traitements candidats (le remdesivir et l’anti-VIH lopinavir-ritonavir, associé ou non à l’interféron bêta). Lancé le 22 mars dernier et pilotée par l'Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm) en France, cet essai inclut 3200 patients européens (France, Belgique, Pays-Bas, Luxembourg, Royaume-Uni, Allemagne et Espagne). Ses résultats pourraient être rendu public dès le 6 avril compte tenu de l’urgence.

  • L’essai Discovery s’intègre dans l’essai clinique global Solidarity, cadré par l’OMS, qui vise à évaluer les mêmes traitements (la chloroquine et l’hydroxychloroquine ont été ajouté à la liste initiale des candidats le 13 mars) dans un plus grand nombre de pays.

Chloroquine ou hydroxychloroquine. La chloroquine et l’hydroxychloroquine sont tous les deux des dérivés de synthèse de la quinine.

  • La chloroquine a été utilisée comme traitement contre la malaria. Mais la maladie est progressivement devenue résistante à ce traitement si bien que son usage comme sa production se sont fortement réduits.

  • Obtenu à parti d’un principe actif différent (traité à l’acide sulfurique quand celui de la chloroquine l’est avec un acide phosphorique) l’hydroxychloroquine reste très proche mais offre une meilleure sécurité d’utilisation.

  • La différence entre la dose thérapeutique et la dose toxique de la chloroquine est faible et donc risquée. L’hydroxychloroquine possède un profil de sécurité beaucoup moins risqué.

  • Tant l’étude du professeur Raoult que le premier essai chinois rendu public ont utilisé l’hydroxychloroquine.

  • Dans les deux cas, il s’agit de médicaments puissants présentant des risques d’effets secondaires importants (notamment cardiaques) si bien que leur prescription est délicate.

Le cadre légal. Dans la mesure où l’hydroxychloroquine est encore en attente de résultats cliniques permettant son autorisation de mise sur le marché (AMM), pourquoi les pharma la donnent-elles déjà à des hôpitaux en Chine, en France, aux États-Unis et en Suisse, y compris en dehors des essais cliniques?

  • En Suisse, l’hydroxychloroquine ou la chloroquine ne sont pas approuvés par l’agence du médicament Swissmedic pour combattre Covid-19. Toutefois, les médecins jouissent de la liberté́ thérapeutique et peuvent dans certains cas décider de prescrire des médicaments en dehors des indications prévues par l’AMM. C’est le cas aujourd’hui pour l’hydroxychloroquine et la chloroquine dans les hôpitaux du pays. Le canton de Vaud a d’ailleurs annoncé avoir réquisitionné les stocks d’hydroxychloroquine pour les mettre à disposition des hôpitaux.

  • En France la décision de Sanofi est issue d’une discussion avec le ministre de la santé et l’autorité de santé qui a abouti à deux décrets les 25 et 26 mars. Ils permettent la prescription de l’hydroxychloroquine hors autorisation de mise sur le marché par les médecins des hôpitaux (pas ceux de ville) en fonction des recommandations du Haut Conseil de la santé publique, soit pour les cas graves.

  • Aux États-Unis, le régulateur du médicament (la FDA) a autorisé le 29 mars la chloroquine et l'hydroxychloroquine contre le coronavirus mais uniquement à l'hôpital. Dans un communiqué, le département de la Santé a indiqué que la FDA donnait son feu vert:

«Ces traitements seront distribués et prescrits par des médecins aux patients adolescents et adultes hospitalisés atteints du Covid-19, de manière adaptée, quand un essai clinique n'est pas disponible ou faisable.»

  • En Chine, la chloroquine a été ajoutée récemment à la liste des médicaments d'essai dans les lignes directrices pour le traitement de COVID-19 publiées par la Commission nationale de la santé de la République populaire.

Qui aura accès. Si les résultats cliniques attendus viennent confirmer le potentiel de la chloroquine et probablement plus de l’hydroxychloroquine au moins dans les cas graves de Covid-19, se pose immédiatement la question de l’accès à ces traitements pour des dizaines de milliers de patients, voire beaucoup plus.

  • La mise à disposition de stocks importants et des promesses de dons ont été annoncées en Suisse, France et aux États-Unis, ce qui pourrait limiter les risques de pénurie. Qui plus est Sanofi produit le principe actif de son hydroxychloroquine en Europe.

  • La Chine et l’Inde concentrent la plupart des fabricants de principes actifs de ces molécules.

  • Novartis indique son intention de travailler en étroite collaboration avec d'autres fabricants pour augmenter la production d'hydroxychloroquine, si nécessaire, afin de soutenir l'approvisionnement mondial.

  • Mylan a annoncé aussi travailler à augmenter sa production d'hydroxychloroquine en dehors des États-Unis.

  • Sanofi, qui dispose de plusieurs usines de production d’hydroxychloroquine dans le monde, indique être en négociation avec plusieurs pays afin de leur donner sa production.

Toutefois des goulets d’étranglements sur ce marché sont apparus récemment.

  • En France l’usine Favar à Lyon, qui produisait de la chloroquine (Nivaquine), ne pourra plus le faire parce que son fournisseur de principe actif, l’indien ICPA, a arrêté la production du dernier principe actif (phosphate de chloroquine) conforme aux normes européennes il y a trois ans. Depuis, l’entreprise vit sur ses stocks sans solution de remplacement.

  • Plus inquiétante est la flambée du prix des matières premières. Kemiex, la plateforme zurichoise de vente en ligne de principes actifs enregistre une augmentation par dix des prix des principes actifs des deux molécules. Selon le directeur marketing de l’entreprise Stefan Schmidinger:

«Les prix du kilo de principe actif de chloroquine, vendu d’habitude autour de 30 dollars et celui de l’hydroxychloroquine, qui oscille normalement entre 130 et 180 dollars, sont montés aujourd’hui à plus de 1000 dollars et parfois plus de 1400 dollars.»

Les limites des dons de la pharma. En matière de médicament, la panacée universelle n’existe pas. Si l’hydroxychloroquine tient ses promesses au cours des essais cliniques, au moins pour les cas graves, d’importantes questions de dosage et surtout de choix du meilleur moment pour l’administrer (en prévention, à l’apparition des symptômes…) vont rester ouvertes pendant encore longtemps.

En se positionnant précocément, les entreprises pharma anticipent les décisions réglementaires mais répondent à une demande majeure des acteurs sanitaires. Difficile de parler de coup de com' en l'espèce, même si les attentes construites autour de la chloroquine dépassent pour l'heure les données objectives sur son utilité.

Sortir de la crise, la newsletter qui aborde les enjeux de la sortie de crise selon une thématique différente

Lire aussi