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Le Nobel de médecine 2021, un choix audacieux - et fascinant

La cérémonie de remise du prix Nobel 2021 de physiologie et de médecine, lundi 4 octobre à l'Institut Karolinska (Stockholm). Keystone / EPA / Jessica Gow

Le prix Nobel 2021 de physiologie et de médecine vient d’être attribué, lundi 4 octobre depuis l’Institut Karolinska en Suède, à des travaux sur l’origine des sensations. Il récompense le physiologiste américain David Julius (65 ans), découvreur du premier récepteur neuronal de la température (TRPV1), et le neurobiologiste américano-libanais Ardem Patapoutian (54 ans), qui ont découvert les récepteurs du toucher à Scripps.

Pourquoi c’est intéressant. Le comité Nobel a pris tout le monde à contre-pied en choisissant de récompenser des recherches fondamentales plutôt que les vaccins à ARN messager contre Covid-19. C’est d’ailleurs plus un prix de physiologie que de médecine qui est attribué cette année, ces découvertes très importantes n’ayant pour l’heure pas donné lieu à de nouveaux traitements utilisés en routine clinique. Mais en revanche, il nous renseigne sur notre rapport au monde.

Rosée et brins d’herbe. Tout le monde attendait – voire espérait – une récompense pour les vaccins ARN. Mais devant le parterre de journalistes rassemblés à l’Institut Karolinska, à Stockholm, le biochimiste suédois Patrik Ernfors, membre du comité Nobel de physiologie et médecine, a entonné un chant très différent, en ce matin du 4 octobre:

«Imaginez que vous êtes en train de marcher pieds nus dans un champ par une matinée d’été. Vous pouvez ressentir la chaleur du soleil, la fraîcheur de la rosée, la caresse de la brise estivale, et la fine texture des brins d’herbe sous vos pieds.»

Ces impressions reposent sur ce qu’on désigne parfois comme un «sixième sens», dit somatosensoriel: la capacité du corps à ressentir la chaleur, le froid, le toucher ou l’équilibre… Autant de sensations non confinées à un seul organe et qui, au niveau moléculaire, sont longtemps restées des mystères.

Mais à partir de la fin des années 90, des travaux ont mis à jour pour la première fois les mécanismes à l’origine des sensations de température et de toucher. Ce sont eux qui se voient récompensés par le Nobel 2021, décernés à deux pointures de la recherche américaine sur ces questions:

  • le neurophysiologiste américain David Julius (65 ans), professeur à l’Université de Californie à San Francisco (UCSF), et découvreur du premier récepteur de la température (TRPV1)

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David Julius. | Keystone / EPA / UCSF

  • et le neurobiologiste américano-libanais Ardem Patapoutian (54 ans), professeur à l’institut de recherche Scripps en Californie, qui a travaillé sur les récepteurs de la température avant de découvrir ceux du toucher.

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Ardem Patapoutian. | Keystone / Scripps

Les deux chercheurs ont joué un rôle clé pour répondre à cette question: comment passe-t-on d’un état physique objectif (température, friction, mouvement, etc.) à une sensation matérialisée par un influx nerveux?

Réponse:

  • par des récepteurs présents notamment à la surface des neurones sensoriels,

  • qui ont la capacité de provoquer un influx nerveux (via un mécanisme biochimique appelé canal ionique) transmissible à d’autres neurones,

  • et ce, en réponse à des stimuli physiques précis, comme une gamme de températures ou une sollicitation mécanique.

Des figures reconnues. «David Julius, c’est une personnalité bien connue du monde de la douleur», indique Pierrick Poisbeau, directeur de recherche CNRS à Strasbourg et spécialiste des récepteurs TRP:

«Ses travaux ont stimulé énormément de chercheurs à travers le monde. Adram Patapoutian, qui est plus jeune, s’est inscrit dans ces recherches en faisant des découvertes majeures sur d’autres récepteurs de la même famille.»

Seul bémol, pour Pierrick Poisbeau: l’absence de récompense pour Allan Basbaum, co-auteur sénior de plusieurs articles de David Julius. «C’est un des grands directeurs de la recherche mondiale sur la nociception qui a dirigé le journal de référence Pain et a servi de catalyseur d’idées dans ce domaine.»

Marcel Crest est directeur de recherche émérite CNRS et spécialiste au Laboratoire de neurosciences cognitives d’Aix-Marseille. Comme tous les chercheurs du domaine, il se dit très heureux de cette récompense, mais pas surpris sur le fond:

«Dans le milieu on sait que ça fait plusieurs années que Julius et Patapoutian travaillent auprès de l’Académie des sciences américaine pour que leurs travaux soient reconnus par un Nobel. Un Nobel ça se prépare, il y a un travail de notoriété à faire.»

Aziz Moqrich, chercheur à l’Institut de biologie du développement de Marseille, a réalisé son post-doctorat à Scripps, auprès de Patapoutian, entre 2000 et 2005. «J’ai souvent dit à ma femme que ses travaux, bien sûr avec ceux de Julius, auraient le prix Nobel un jour», indique-t-il, louant «un petit génie» et un «homme extraordinaire».

Le sens de l’émerveillement… et de la surprise. Beaucoup pronostiquaient une Nobel de médecine pour les premiers vaccins à ARN messager, mais le comité suédois a pris le monde à contrepied. Didier Boussahira, neurologue à l’hôpital Ambroise-Paré (Paris) et chercheur spécialiste de la douleur chronique à l’Inserm:

«Tout le monde a été un peu surpris, si vous m’aviez posé la question hier je n’aurais pas donné spontanément ce résultat. Mais ce sont deux chercheurs sont archi connus, ils ont eu plein d’autres prix avant et je pense qu’ils étaient dans les tuyaux depuis un moment.»

Marcel Crest (CNRS Marseille) se réjouit de la décision, mais se dit étonné du calendrier:

«Ce qui est beau c’est que c’est un sujet de physiologie, sur le fonctionnement basique du corps humain. Quand on regarde les sujets récompensés par le Nobel ces dernières années, ils sont plutôt axées sur les prouesse technologiques ou médicales, comme Crispr l’an dernier.»

De fait, les chercheurs du domaine sont intarissables sur la portée – voire la beauté – de ces découvertes. Aziz Moqrich:

«Quand j’ai eu la chance de travailler sur ces projets, j’ai trouvé que la découverte était extraordinaire parce que dans le domaine des sciences somatosensorielles – sensibilité à la douleur, chaleur température, aux agents chimiques, etc. – on voyait toujours ça d’une point de vue macro: je détecte et je perçois. Il manquait la compréhension du phénomène physicochimique, c’est ça la vraie trouvaille.»

Pierrick Poisbeau (CNRS Strasbourg) y voit même un message à portée philosophique:

«On est sur la peau comme organe sensible, la façon dont elle est utilisée pour notre survie et notre adaptation à un environnement hostile: la chaleur, le froid, l’agression mécanique… En fait c’est notre vie relationnelle consciente qui est récompensée, je trouve ça très joli comme prix Nobel dans le monde dans lequel on vit. Pour moi c’est plus intéressant que les vaccins ARN et ça a même une dimension écologiste.»

Des découvertes aussi récentes que capitales

Piment et menthe. A la fin des années 90, l’équipe de David Julius à UCSF travaille à l’identification des mécanismes de détection de la chaleur, qui avait jusque-là tenu en échec les scientifiques. «Pour trouver un récepteur, il faut avoir un test. Ce qui est original dans le travail de Julius, c’est qu’il a eu l’idée de détecter s’il pouvait rendre des cellules sensibles à la capsaïcine», résume Marcel Crest.

La capsaïcine, substance active présente dans les piments, possède en effet la faculté de provoquer une sensation de chaleur même en l’absence d’une température élevée. Grâce à une bibliothèque de milliers de fragments d’ADN issus du génome de neurones sensoriels, Julius et ses collaborateurs finissent par identifier le gène responsable – le fameux TRPV1.

C’est le début d’importantes recherches, destinées à compléter la famille. C’est ainsi que le récepteur TRPM8, qui permet de ressentir le froid modéré, a été découvert en parallèle par les équipes de Julius, à Stanford, et de Patapoutian, à Scripps, au début des années 2000. Et ce grâce à sa sensibilité au menthol, contenu par exemple dans la menthe.

La famille TRP compte cinq récepteurs à ce jour. Au plan cellulaire, elle offre désormais une compréhension quasi exhaustive des mécanismes régissant la sensation de chaud et de froid – avec peut-être quelques zones obscures concernant le froid intense, encore mal compris.

Sensibilité mécanique. Un autre mystère a été levé au mitan des années 2000, par Patapoutian et ses collègues de Scripps. Un modèle de cellule sensible à la stimulation mécanique est mis au point, à Marseille. Ce travail a été réalisé par Bertrand Coste, chercheur marseillais en post-doctorat à Scripps, après avoir fait ses premières armes dans le même laboratoire que Marcel Crest, qui relate:

«Bertrand Coste a mis au point toutes les techniques pour appuyer mécaniquement sur les cellules, avec de petits récepteurs piézo-électriques. Et puis il est allé chez Patapoutian en post-doctorat, et c’est lui qui a tout trouvé. Patapoutian, qui est quelqu’un de très bien, a vite compris qu’il fallait appuyer et développer ces recherches.»

En 2010, Coste et Patapoutian co-signent, l’un comme premier auteur et l’autre comme auteur senior, l’article qui annonce dans Science, annonce la découverte des récepteurs Piezo1 et Piezo2. La découverte est d’autant plus fracassante que ces récepteurs n’ont, au plan moléculaire, rien à voir avec la famille TRP déjà mise à jour.

Aziz Moqrich (CNRS Marseille):

«Jusqu’alors, on n’avait jamais découvert de protéine canal capable d’être activée par une stimulation mécanique. Quand je mets une petite pression sur votre peau, j’active Piezo, qui va le détecter – petite pression, grosse pression, largeur d’aiguille, etc. – et envoyer l’information au cerveau.»

Le domaine de recherche sur Piezo est encore jeune et très actif. On trouve ces récepteurs non seulement dans les neurones sensoriels de la peau, mais dans quantités d’autres organes: dans les poumons, à l’intérieur des vaisseaux sanguins, dans la vessie…

Un prix très fondamental. La découverte des récepteurs de la température et de la sensibilité mécanique a sans conteste accru notre connaissance du monde. Les répercussions pratiques de ces recherches, en revanche, ne sont pas encore là. Didier Bouhassira (Inserm Paris):

«C’est ce qui m’a un tout petit peu surpris, d’habitude les Nobel attendent les répercussions. Et pour l’instant, il y a plein de pistes, on sait que les récepteurs TRP interviennent probablement dans plein de type de douleurs, inflammatoires ou neuropathiques. Mais pour l’instant il n’y a aucune application clinique majeure.»

  • Dans les douleurs chroniques, la crème ou les patchs à la capsaïcine sont connus et appréciés, mais ils précèdent de plusieurs décennies la découverte du récepteur TRPV1.

  • Des recherches cliniques ont suivi la découverte de TRPV1, mais les traitements qui en ont résulté étaient trop puissants – bloquant toute sensation pendant plusieurs jours – pour être utile. La recherche sur les antagonistes de TRP est actuellement au point mort.

Quant aux récepteurs mécaniques Piezo, ils sont de découverte encore plus récente et ne semblent pas impliqués dans la perception douloureuse, ce qui limite pour l’heure leur utilité. Marcel Crest (CNRS Marseille):

«Le récepteur responsable de la douleur mécanique, on le cherche dans le monde entier et on ne le connaît pas. On passe beaucoup de temps à essayer de soigner les douleurs chroniques et on le fait en agissant toujours sur les neurorécepteurs. Mais imaginez qu’on bloque les récepteurs de la sensibilité mécanique douloureuse, on n’aurait plus de douleur. Il y a là une course effrénée.»