Entre le CERN et l’université, la physique à Genève donne naissance à une myriade de start-up industrielles

Tout le monde n’a pas sur son bureau une bouteille de champagne sur laquelle est écrit «230 MeV»(méga-électron-volts). Sur le bureau de Giovanni De Michele, cette bouteille marque une étape déterminante pour ADAM. Cette entreprise, issue du Laboratoire européen pour la physique des particules (CERN) et rachetée en 2013 par le Britannique Advanced Oncotherapy, emploie une centaine de scientifiques, pour la plupart issus du CERN comme Giovanni De Michele, dans la zone industrielle de Meyrin.

Atteint le 26 septembre 2022 après 15 ans d’effort, le seuil des 230 MeV est le niveau d’énergie nécessaire pour délivrer avec une précision quasi cellulaire un faisceau de protons capables de détruire des cellules cancéreuses, mais aussi les redoutables métastases logées dans n’importe quel endroit du corps.

«La protonthérapie utilise un effet de la physique découvert par William Bragg en 1903», explique Giovanni De Michele. Baptisé pic de Bragg, il montre que des radiations ionisantes “explosent” à un certain point avant de retomber brutalement. Cela signifie qu’il est possible de déposer cette dose d’énergie obtenue à partir d’un faisceau de particules accélérées comme des protons dans une zone extrêmement précise. Comme par exemple des cellules cancéreuses dans le cerveau où vous ne pouvez pas vous permettre de détruire les cellules saines à côté.»

Une machine pilotée à 1000 kilomètres

Devant son ordinateur, Anna Kolano, la responsable des essais cliniques de l’entreprise explique la procédure opératoire qu’elle met en place pour des patients qui vont être traités à 1000 kilomètres de là, dans le centre de recherche de Daresbury, entre Manchester et Liverpool. C’est là qu’est installée la première machine commerciale développée par ADAM. Elle doit servir à la validation clinique du dispositif, étape indispensable pour décrocher le marquage CE en Europe et l’approbation de la FDA aux Etats-Unis, sésames pour une commercialisation.

Sur l’écran d’Anna Kolano, des coupes de cerveau obtenues au scanner laissent apparaitre des petites zones colorées. «Ce sont les métastases, et par conséquent les cibles du faisceau de protons», explique-t-elle. A côté, sur un tableau représentant sur l’axe horizontal la profondeur des tissus jusqu’à 30 centimètres et sur l’axe vertical la quantité d’énergie délivrée (jusqu’à 230 MeV donc), on voit le fameux pic de Bragg. Contrairement aux rayons X qui irradient les tissus avant et après la cible cancéreuse, les protons (plus lourds que les photons) permettent de ne brûler que la zone de focalisation, avec une précision inférieure au millimètre.

Cette précision est clairement un avantage de la technologie d’ADAM vis-à-vis de ses concurrents. «Ils sont plutôt autour des trois millimètres», précise Giovanni De Michele. Car concurrence il y a. Sur le site web d’IBA, le principal fabricant belge de dispositifs de protonthérapie, l’entreprise évoque le chiffre de plus de 250’000 patients traités avec cette technique depuis le premier en 1954.

Ce chiffre interroge: si cette technologie est supérieure aux rayons X en éliminant les cellules cancéreuses avec une précision inégalée, pourquoi n’est-elle pas davantage utilisée? Rien qu’en Suisse, 17 000 personnes décèdent du cancer chaque année. Les cancers sont la sixième cause de mortalité dans le monde et la protonthérapie pourrait aussi être utilisée contre la première cause de mortalité: les maladies cardiovasculaires. C’est ce que s’emploie d’ailleurs à faire une autre start-up genevoise fondée par des anciens du CERN, EBAmed.

L’obstacle économique

La réponse est avant tout économique. Les dispositifs de protonthérapie reposent aujourd’hui sur des accélérateurs de particules de type cyclotron. Ils coûtent d’autant plus cher qu’ils sont difficiles à installer dans des infrastructures hospitalières existantes. C’est la raison pour laquelle leur usage est limité à une centaine de centres dans le monde (dont un en Suisse, à l’Institut Paul Scherrer) et à des localisations très sensibles, comme le cerveau ou à proximité des nerfs optiques.

C’est là que la technologie d’ADAM est susceptible de faire la différence. Sous l’impulsion de chercheurs du CERN comme Ugo Amaldi (responsable du détecteur Delphi sur le grand collisionneur électron-positon) et Steve Myers (responsable des accélérateurs du CERN comme le LHC à l’époque de la découverte du boson de Higgs), le laboratoire de recherche international a commencé à développer un nouveau type d’accélérateurs linéaires à partir de 1995, en collaboration avec des partenaires médicaux comme la fondation Tera en Italie. C’est ce qui a conduit à la création d’ADAM en 2007 puis au développement d’un premier prototype au CERN entre 2014 en 2018.

Devant un accélérateur de protons, qui lance les particules à 180’000 km/seconde (60% de la vitesse de la lumière) quasi instantanément, Giovanni De Michele explique le miracle. «A la base, vous avez une source qui sépare les protons des atomes d’hydrogène. Puis un quadrupôle radiofréquence (un dispositif électromagnétique, ndlr.) met en paquets les particules du faisceau. Enfin, 15 modules dits en cavités couplées accélèrent les particules.» Le principal avantage compétitif de cette technologie réside dans ces modules en cuivre, où est injectée une puissance de 8 mégawatts — l’équivalent de 11’000 chevaux ou d’un TGV…

«Parce qu’il est possible de couper ou d’activer électroniquement l’une ou l’autre de ces cavités, on peut contrôler électroniquement la puissance du faisceau», poursuit Giovanni De Michele. Cela signifie la capacité de moduler les doses délivrées en fonction des besoins comme de la profondeur à atteindre. Avec un cyclotron la puissance est constante. Elle peut être modulée avec des absorbeurs d’énergie, mais ils ont le défaut de déformer le faisceau.

Giovanni De Michele ajoute: «Cette flexibilité dans la dose d’énergie est aussi importante pour les nouvelles radiothérapies flash comme celle que développe le CERN en collaboration avec l’hôpital universitaire de Lausanne et l’entreprise Theryq.»

L’autre avantage relève du génie civil. Un accélérateur linéaire est plus facile à installer dans un bâtiment existant qu’un cyclotron. C’est la raison pour laquelle celui d’ADAM a été retenu pour un prochain projet dans les bâtiments historiques des cliniques de Harley Street à Londres.

La filière italienne, mais pas seulement

Pour le CERN mais aussi pour Genève, le succès des essais cliniques d’ADAM sera important. Certes, le centre de recherche créé en 1954 sur la frontière franco-suisse est d’abord focalisé sur la recherche fondamentale. Mais autant ses découvertes que les technologies mises en œuvre pour les trouver sont une source inépuisable d’innovations, d’autant plus radicales qu’elles reposent sur la science. A son palmarès, on peut verser les progrès fulgurants de l’imagerie médicale à partir des découvertes de George Charpak à la fin des années 60, ou le World Wide Web développé par Tim Berners Lee.

Longtemps, ces contributions n’ont guère profité à l’institution, et encore moins à la région. Cela a commencé à changer quand quelques-un des 4000 collaborateurs du CERN ont commencé à créer des start-up, à la fin des années 90, souvent pour rester à Genève. C’est par exemple le cas de Piero Zucchelli qui a créé en 2011 Andrew Alliance. Basée à Vernier l’entreprise, rachetée en 2020 par le groupe américain Waters, fabrique des cobots, des robots collaboratifs pour les laboratoires de biologie. C’est aussi le cas d’EBAmed et de sa protonthérapie cardiaque.

Mais le plus grand exemple reste celui d’Advanced Accelerator Applications (AAA), installée au Technoparc de Saint-Genis-Pouilly, à la frontière franco-suisse. Fondée en 2002 par Stefano Buono, un collaborateur du directeur du CERN de 1989 à 1993 et Nobel de physique 1984 Carlo Rubbia, AAA est devenue le premier spin-off du CERN à devenir une licorne — une start-up dont la valeur dépasse le milliard de dollars. Début 2018, Novartis a racheté l’entreprise et ses traceurs radiopharmaceutiques pour plus de 3 milliards. Aujourd’hui, Transmutex, une autre start-up genevoise, marche sur les traces d’AAA en développant avec le CERN une autre invention de Carlo Rubbia: un réacteur au thorium piloté par un accélérateur.

A ce point, vous vous dites probablement qu’on retrouve beaucoup de physiciens italiens parmi ces fondateurs. «Sans doute parce qu’ils trouvent plus d’opportunités ici pour développer leur entreprise qu’en Italie», avance Giovanni De Michele. Mais l’argument marche aussi avec d’autres nationalités.

Start-upers en couple

Par exemple, Christina Vallgren, fondatrice de la start-up Terapet, est suédoise. «Je suis arrivé au CERN à l’été 2007 pour mon doctorat en physique nucléaire», raconte l’entrepreneuse. «Puis je suis devenue research fellow et finalement physicienne employée par l’institution, avec en particulier la responsabilité des technologies sous vide sur le grand accélérateur LHC.» C’est aussi à Genève qu’elle rencontre celui qui va devenir son mari et cofondateur de sa start-up: Marcus Palm. Lui aussi est physicien au CERN, et suédois.

Délégué par le CERN pour développer les procédures de sécurité des patients du centre de protonthérapie MedAustron, ouvert à Vienne en 2017, Marcus Palm discute avec son épouse d’une des limitations de cette technologie. «On n’a pas de mesure directe de la dose effectivement reçue par les patients», explique-t-elle.

En collaboration avec des chercheurs de l’expérience CMS (du nom du détecteur Compact Muon Solenoid) du CERN, les fondateurs de Terapet vont développer une technologie brevetée de mesure des doses reçues lors de l’interaction du faisceau et de la matière in vivo. «Nous donnons des yeux aux chirurgiens utilisant la protonthérapie», résume Christina Vallgren.

L’entreprise vient de lever 2,3 millions de francs. Elle va présenter son premier produit commercial lors d’une conférence médicale ce printemps.

Terapet incarne aussi une évolution dans l’approche du transfert de technologies du CERN. C’est en effet la première fois que l’organisation reçoit un soutien de l’agence d’innovation Innosuisse destiné à un spin-off. Jusque-là, seules les institutions académiques suisses étaient éligibles à ce mécanisme — pas les organisations internationales comme le CERN.

Nouveau modèle

Est-ce le début d’une série? En tout cas, le modèle de transfert de technologies du CERN évolue, comme l’explique l’un de ses responsables: Benjamin Frisch.

«En 1998, le CERN a mis en place son groupe de transfert de connaissances, qui compte 25 personnes aujourd’hui.» Son action a commencé à s’incarner dans le domaine médical en 1999, via une collaboration avec l’Institut italien de physique nucléaire (INFN) et la fondation Tera pour aider des centres d’hadronthérapie en Autriche (MEdAustron) et en Italie (CNAO). «Puis, d’autres domaines de transfert de technologies du CERN se sont ajoutés au médical, tels que l’informatique quantique et l’intelligence artificielle, l’aérospatiale et l’environnement.»

C’est par exemple ce qui a abouti au transfert de «White Rabbit», une technologie open source pour synchroniser les différents composants d’une machine avec une précision de moins d’un milliardième de seconde. Son utilisation est maintenant envisagée pour la communication quantique. De son côté, Airbus collabore avec le CERN sur l’utilisation de matériaux supraconducteurs dans l’aviation.

Mais c’est pour l’instant surtout dans le domaine de l’environnement que le CERN développe des start-up. On peut citer Planetwatch, qui prépare un réseau mondial de capteurs de mesure de la qualité de l’air depuis son siège installé dans le Pays de Gex, et, côté Genève, Better Air Quality (BAQ).

La quête des aérosols du CERN…

Fondateur de BAQ, Alessandro Curioni avait développé au CERN un détecteur de radon, ce gaz inodore et incolore mais naturellement radioactif. «En se dégradant, le radon donne des particules radioactives comme le polonium qui s’attachent aux poumons. C’est la seconde cause de maladie des poumons mais il n’est que très peu pris en compte comme un risque», explique l’entrepreneur.

En 2021 et 2022, BAQ adapte cette technologie avec des ingénieurs de la Haute école du paysage, d'ingénierie et d'architecture de Genève (Hepia) pour en faire un capteur capable de mesurer l’effet sur le radon des purificateurs d’air. Le marché, qui a explosé récemment, est estimé à 15 milliards de dollars. «Le radon est très géographique et souvent lié à la présence d’uranium dans le sol. Du coup, on le retrouve dans les matériaux de construction. Aux Etats-Unis, on estime que le radon est un problème dans 7 millions d’immeubles», explique Alessandro Curioni.

Son plan est de vendre sa technologie sous licence à des fabricants de purificateurs d’air qui souhaitent se différencier. La jeune pousse de quatre personnes a trouvé un partenaire américain. «Avec le transmission aérosol du Covid et la lutte contre les passoires thermiques qui rend les immeubles plus étanches, l’intérêt pour la purification de l’air a considérablement augmenté ces dernières années.»

… à l’Université de Genève

Cet intérêt pour la qualité de l’air est aussi la tendance sur laquelle surfe une autre start-up industrielle genevoise: Plair. Ses fondateurs Denis Kiselev et Svetlana Kiseleva sont aussi physiciens (et d’origine russe) mais ils ne sortent pas du CERN. Ils ont fait leurs thèses au département de physique appliquée de l’Université de Genève, sous la houlette de Jean-Pierre Wolf.

«Nous développions des méthodes pour détecter des pathogènes dans l’air», explique Denis Kiselev. «Le problème est que les capteurs existants détectent toutes les particules d’une certaine taille mais ils se fichent de la nature de ces particules, simples poussières ou pathogènes.» Leur technologie associe des lasers qui permettent de voir la morphologie et la composition chimique de particules et des programmes de machine learning supervisés qui vont apprendre à distinguer ces particules.

Après la création de Plair en 2014, Denis Kiselev et Svetlana Kiseleva ont rapidement trouvé un premier client: pour Méteosuisse, ils ont développé un détecteur de pollens dans l’air, afin de créer des alertes pour les personnes allergiques. Ce marché s’est développé, et leurs détecteurs de pollens sont aujourd’hui installés dans 14 pays. Cela reste toutefois un marché de niche. De plus, comme l’ajoute Denis Kiselev: «Ces premières technologies sont chères. Cela signifie que les premiers clients étaient souvent de nature étatique, avec des processus d’achat généralement lents. »

Pour élargir et accélérer leurs débouchés, ils se sont donc attelés à développer une nouvelle méthode de détection rapide de la présence de microbes dans l’air. C’est le sésame d’industries où la détection de pathogènes est critique, comme la pharma, la cosmétique et l’agroalimentaire. «Dans ces industries, la détection de microbes passe encore par la culture d’échantillons avec des cultures qui prennent en gros une semaine. Cela signifie que même si un seul microbe est détecté, il faut jeter sept jours de production, ce qui est très coûteux.»

D’abord retenu pour participer au programme EIC Accelerator de soutien aux PME du Conseil Européen de l’Innovation, Plair a dû y renoncer à cause du retrait de la Suisse des négociations avec l’Europe. C’est donc le Secrétariat d'État à la formation, à la recherche et à l'innovation (SEFRI) qui a pris le relais avec une bourse de 2,7 millions de francs. Grâce à elle, Plair développe un prototype afin de valider sa technologie auprès des agences réglementaires comme l’EMA en Europe ou la FDA aux Etats-Unis. «Nous devrions obtenir cette validation cette année encore», précise Denis Kiselev.

La mine de la physique

L’entreprise de onze personnes qui a trouvé un atelier en France voisine s’attend avec cette technologie à des économies d’échelle qui pourront ensuite lui ouvrir des marchés encore plus larges. Le Covid et ses virus aérosols ont montré l’intérêt de pouvoir détecter des pathogènes (ainsi que des polluants) dans des lieux concentrant le public. «Aujourd’hui, nos détecteurs coûtent de l’ordre de 100’000 francs, mais nous espérons pouvoir diminuer ce coût d’un facteur 5 à 10, entre autres grâce à notre collaboration avec l’Hepia», poursuit Denis Kiselev. Comme Alessandro Curioni, il espère aussi que la technologie de Plair pourra être intégrée à terme dans des purificateurs d’air.

D’autres start-up industrielles genevoises suivront-elles les traces de ces projets pionniers? Directeur exécutif du Science Innovation Hub de l’Université de Genève, Julien Levallois confirme en tout cas la piste de la physique. «Les projets appliqués à l’industrie ne sont pas majoritaires mais ceux qui sortent viennent principalement de la médecine et de la pharmacie ainsi que de la physique, comme RefFIT dans l’analyse de la spectrométrie optique, ou Phasis avec une technologie de marquage métallique microscopique.»

Effectivement, à la faculté de médecine, un professeur comme Karl-Heinz Krause est à l’origine de nombreuses start-up comme Antion, Genkyotex, Neurix, Transcure Bioservices HPlus Therapeutics… A la faculté de physique, un groupe comme celui de Jean-Pierre Wolff multiplie les innovations, parmi lesquelles un détecteur de mildiou pour les vignes afin de diminuer l’utilisation de fongicides, et plus récemment un paratonnerre laser. Ces projets marcheront-ils sur les traces de Plair?

Avec le soutien de l’Office de Promotion des Industries et des Technologies (OPI) de Genève.