A Genève, on fabrique aussi des médicaments: dans l'usine dernier cri de Selexis
La dernière-née des usines genevoises a été inaugurée en juillet 2022, dans ce qui devait être un immeuble de bureaux. Dans l'usine conjointe de Selexis et de KBI Biopharma, on ne trouve pas des étagères USM mais des bioréacteurs dernier cri, destinés à produire les médicaments de demain. Un modèle pour les start-up industrielles de Genève?
Dans le monde de l’après-pandémie, les surfaces de bureaux, en partie vidées par le télétravail, sont parfois repensées pour du logement. A Genève, depuis juin 2015 et un référendum, ce genre de transformations est même facilitée. A Plan-les-Ouates, un immeuble de bureaux n’a cependant pas été reconverti en appartements: il a été transformé en usine.
Passées les manufactures des horlogers de prestige, la zone industrielle de Plan-les-Ouates s’achève (provisoirement, il y a des travaux partout) sur le site Stellar 32 et ses deux immeubles jumeaux. Si d’un côté on trouve des bureaux (dont ceux de l’OPI, qui sponsorise cette exploration, ndlr.), l’essentiel de l’autre tour est occupé par les laboratoires de Selexis, une start-up venue de Lausanne en 2005 et l’usine de KBI, autre filiale du groupe japonais JSR. Ce dernier a racheté Selexis en 2017. Il a ensuite rapproché les deux entreprises pour créer une offre intégrée dans la sous-traitance de la production biopharmaceutique.
En amont, Selexis fournit des services technologiques afin de développer les lignées cellulaires qui vont produire ces médicaments. En aval, KBI fait passer ces cellules productrices de médicaments à l’échelle industrielle pour des essais cliniques et la commercialisation de ces biomolécules. Un peu comme la modèle qui a fait le succès du groupe bâlois Lonza.
Bâle-sur-Rhône
Quand on sait que ce nouvel outil industriel vient de créer 127 emplois à très haute valeur ajoutée chez KBI et 70 chez Selexis, on se dit que Genève aurait bien tort de ne pas miser sur son industrie high-tech. Et pas seulement pour remplir les 4,5% de bureaux vacants de son parc, selon la dernière étude de Credit Suisse.
En passant du stade de start-up à celui d’un Lonza en puissance, Selexis-KBI a créé un modèle original de transfert de technologies. Répliquable? C’est ce que nous allons voir.
Bien sûr, Selexis et KBI ne pèsent pas (encore) les 5,5 milliards de chiffre d’affaires du géant bâlois de la sous-traitance pharmaceutique. Mais elles ne traînent pas non plus l’héritage de la chimie. Et leur croissance est portée par le développement fulgurant des biotechnologies. L’histoire de Selexis et KBI est une inspiration. Leur développement foncier, un révélateur.
Pour le comprendre, un peu de biologie d’abord. Contrairement aux petites molécules chimiques, les médicaments issus des biotechnologies sont produits via des cellules vivantes. La première génération de ces molécules, comme l’insuline recombinante, était fabriquée par des bactéries ou des levures génétiquement modifiées à cet effet.
Mais à la fin des années 90, avec l’Herceptin de Roche-Genentech, est apparue une nouvelle classe de molécules très prometteuses: les anticorps monoclonaux. Contrairement à la première vague, ces biomolécules-là, de nature immunitaire, doivent être produites par des cellules de mammifères.
C’est dans ce contexte qu’ a été créée Selexis, il y a 20 ans (voir l’encadré en bas). La startup proposait d’aider à produire ces anticorps monoclonaux sur le point de révolutionner la médecine.
Des lignées cellulaires à haut rendement
Vice-présidente des services de lignée cellulaire de l’entreprise, le docteur Séverine Fagète explique cette recette à l’origine du succès de l’entreprise.
«En étudiant l’épigénétique (les modifications de l’expression des gènes, ndlr.), les fondateurs de la société, Igor Fisch et Nicolas Mermod, ont découvert au début des années 2000 des éléments (les MARs ou Matrix Attachment Regions) qui stimulent l'expression des protéines. Couplés aux gènes d’intérêt, ils favorisent la création d’un environnement propice à leur intégration dans le génome hôte des cellules de mammifères pour produire les protéines thérapeutiques recherchées. En résultent des lignées hautement productrices de ces protéines cibles en plus d’une expression stable dans le temps.»
A cette avancée de bio-ingénierie, Selexis a ajouté une combinaison de technologies de pointe et de procédés brevetés, de la génétique à la culture cellulaire, en passant par les analyses physico-chimiques, la bio-informatique, la robotisation et la bioproduction. «L’entreprise s’est constituée très tôt un cœur de connaissances et d’expertises qui lui a donné un avantage compétitif juste au moment où a démarré la révolution des anticorps monoclonaux qui ont, en particulier, ajouté les très puissantes immunothérapies à l’arsenal contre les cancers», poursuit Séverine Fagète.
Au cinquième étage de l’immeuble Stellar 2, Alexandre Carron, le directeur senior des opérations, illustre ces atouts en faisant visiter les laboratoires de cultures cellulaires flambant neufs où Selexis a emménagé récemment. C’est là que les chercheurs commencent par introduire les gènes sélectionnés par les clients dans les cellules de mammifères.
«Fabriquer de telles nouvelles lignées cellulaires prend huit à douze semaines», explique Alexandre Caron. L’entreprise cherche à optimiser ce temps en introduisant du criblage à haut débit de dernière génération et en évaluant de dizaines de lignées en parallèle afin de sélectionner la plus productive.
«Nos clients fournissent les gènes d’une séquence codant pour la protéine recombinante thérapeutique qu’ils souhaitent produire», explique Séverine Fagète. «Les chercheurs de Selexis insèrent ensuite ce ou ces gènes (leur record est de cinq gènes en même temps, ndlr.) dans l’ADN de cellules dérivées d’ovaires de hamster, les cellules CHO-M, une souche à haute expression dont nous sommes propriétaires.»
A partir de là, la nature fait son travail. Le gène inséré s’exprime sous la forme d’un ARN messager qui amène le plan de la protéine dans la machinerie cellulaire qui va la produire. Il n’y a plus qu’à la récupérer.
Dit comme cela, ça a l’air facile. Mais pour y parvenir, il a fallu franchir d’impressionnants obstacles scientifiques, technologiques et finalement industriels
D’autant plus que Selexis se distingue aussi par sa capacité à produire des protéines complexes. «La nouvelle génération de médicaments est de plus en plus complexe. Nous avons mis en place des outils moléculaires ainsi que des essais miniaturisés qui permettent de mieux assembler ces molécules mais aussi de les caractériser de manière précoce afin de ne sélectionner que les lignées produisant la protéine exacte imaginée par le client», précise Séverine Fagète.
Fondamentalement, ce sont ces capacités qui justifient les investissements majeurs recueillis pour la croissance de Selexis, et pour lui adjoindre les capacités de production de KBI à Genève.
L’usine cocon
Pour le comprendre, j’accompagne Nicolas Fouque, le directeur senior Manufacturing Operations de KBI, dans la coursive de visite de la nouvelle usine. Lui est venu de l’usine de Merck Serono à Aubonne au début des travaux, en janvier 2021. «Nous n’étions que quatre avec le défi de faire entrer une usine GMP (Good Manufacturing Practices, le standard requis pour produire des médicaments à usage humain, ndlr.) dans un bâtiment dont le bailleur avait commencé de poser les moquettes de bureaux.»
Non sans fierté, car le processus de certification est réputé long et exigeant, Nicolas Fouque ajoute: «C’est allé vite. Un an et demi après le début des travaux nous avons obtenu l’agrément GMP de Swissmedic pour pouvoir commencer à produire en décembre dernier.»
Pour y parvenir, le bureau d’ingénieurs romand SP Groups, le groupe M3 et le bureau d’étude Laporte Euro ont collaboré afin de préparer un modèle qui a ensuite été mis en œuvre au centimètre près. «Sur un investissement total de 50 millions de francs auquel s’ajoutent 15 millions investis pour le transfert des activités des laboratoires de Selexis depuis l’ immeuble voisin, l’aménagement de la construction de KBI en a couté 30», précise Alberto Garotti, senior vice president, responsable du site de Genève.
Dans la coursive où Nicolas Fouque guide la visite, cet argent se voit. Au premier étage, je découvre les installations techniques qui alimentent la chaine de production du rez-de-chaussée. Le couloir entoure comme un cocon les salles blanches où sont préparées les cultures cellulaires, échantillonnées les matières premières (comme la solution de glucose qui sert à nourir les cellules), et élaborés les différents «tampons» (des réactifs qui servent à la purification). Une dizaine de modules de ventilation purifient l’air des salles blanches.
L’avantage du jetable
Dans un de ces labos, on découvre l’un des principaux atouts de cette usine dernier cri: des bioréacteurs jetables. Ces poches en plastique, d’une contenance de 2000 litres, servent à la culture des cellules et doivent être parfaitement stériles. Au lieu d’utiliser des cuves en inox et une tuyauterie qu’il faut nettoyer à fond entre chaque utilisation, ici tout est jetable et à usage unique.
«KBI produit des protéines à partir des cultures cellulaires de Selexis», résume Nicolas Fouque en attendant que le sas autorise à prendre la direction de la chaine de production. Du point de vue industriel, la première question est celle de l’échelle, la suivante celle de la qualité.
Nicolas Fouque l’illustre en suivant le processus de production du rez-de-chaussée. Les lignées de cellules modifiées, conservées à -196 °C, arrivent du sous-sol comme les autres matières premières. Ces cellules sont d’abord cultivées dans des poches de 50 litres de bioréacteurs à vagues, qui agitent doucement la culture pendant 3 à 4 jours afin de maintenir les cellules en suspension.
Une fois cette première étape de multiplication des cellules achevée, la culture passe dans les poches de bioréacteurs de 500 ou de 2000 litres afin d’augmenter l’échelle au niveau industriel. Au bout d’une quinzaine de jours, ce sont les différentes étapes de la purification qui commencent avec d’abord le filtrage des cellules pour ne garder que les fragiles protéines. Stockées ensuite -80 °C, ces dernières sont finalement expédiées aux clients.
«Contrairement aux usines avec des bioréacteurs traditionnels en inox où il faut adapter le produit à l’usine, ici c’est le contraire: on adapte l’usine aux produits. Cela permet de servir des projets très en amont dans la phase de développement comme ceux des start-up ou des centres de recherche académiques», poursuit Nicolas Fouque avant d’ajouter: «Tous les instruments sont connectés afin d’assurer la traçabilité et le suivi en temps réel des différentes étapes. Parce que dans une usine comme celle-ci, il faut chaque fois réussir du premier coup.»
Des protéines exotiques
Dans les laboratoires du bâtiment voisin, François Carruzzo, un jeune scientifique qui a fait ses études à l’EPFL, explique comment Selexis et KBI y parviennent. «Nous nous sommes spécialisés dans des molécules “exotiques”, autrement dit difficiles à produire. Il s’agit par exemple d’anticorps bispécifiques (capables de reconnaître deux cibles au lieu d’une, ndlr.) et peut-être demain de conjugués (des anticorps, pour la reconnaissance, couplés à d’autres molécules actives, typiquement pour détruire des cellules cancéreuses, ndlr.).»
Cet «exotisme» n’est pas un défi trivial. François Carruzzo et son équipe adaptent les processus à la production de chaque protéine. Pour se faire, leurs labos sont une sorte de maquette de l’usine voisine. Sur une paillasse, un alignement de huit bioréacteurs de 3 litres permet de tester des combinaisons de culture différentes en jouant sur les conditions (pH, température du milieu…) et en analysant la productivité des cellules. Sous une hotte à flux laminaire stérilisante, douze bioréacteurs de 250 millilitres laissent entrevoir le futur. «Là tout est robotisé», explique François Carruzzo.
Ce process sera ensuite transféré à l’usine afin de réussir du «premier coup» la production à l’échelle industrielle. «Entre le moment où nous recevons l’ampoule cryogénisée de 1,5 mL des premières cellules modifiées par Selexis et celui où nous extrayons la production du réacteur de 200 litres avant la purification, le nombre de cellules double tous les jours. Il va passer de 11 millions de cellules à 7 mille milliards», poursuit François Carruzzo.
Ce n’est pas tout. Il faut compter environ deux semaines pour le processus de purification, puis encore un mois de tests de qualité. «Nous devons en particulier nous assurer que l’insertion n’a pas réveillé un de ces gènes viraux qui dorment quelque part dans tous les ADN», précise François Carruzzo. Pour gagner du temps, l’équipe analytique documente en parallèle toutes les étapes afin de construire le cahier des charges du contrôle qualité, qui servira quand la production sera transférée en usine.
Le modèle des CDMO
A cause de toutes ces précautions, il faut compter neuf mois entre la réception de la séquence que le client veut insérer et la livraison des protéines. «Avec actuellement une capacité de 6 à 10 campagnes de production de protéines différentes par an, cette chaine produira entre 5 et 10 kilos de protéines actives», révèle Nicolas Fouque. Dans le futur, Selexis et KBI prévoient une multiplication par trois ou quatre de la capacité de production.
Vous pensez peut-être que quelques kilogrammes de protéines n’est pas une masse conséquente, au regard des efforts engagés. C’est vrai mais c’est une conséquence du business model de Selexis et KBI — la tendance lourde de l’évolution de l’industrie pharmaceutique.
On l’a dit, Selexis et KBI produisent des protéines «exotiques». Cela signifie des projets pointus et précis mais aussi plus risqués, en amont des essais cliniques ou pour les premières phases de ces derniers quand on teste la toxicité et l’efficacité d’un médicament sur un petit nombre de patients.
Etant donné que tant que ces essais cliniques ne sont pas terminés, on ignore encore si le produit sera autorisé par les agences de santé et commercialisé. Or, 90% des médicaments en développement n’aboutissent jamais. Tant que les résultats cliniques sont incertains, les entreprises pharmaceutiques préfèrent souvent sous-traiter la production de leurs molécules à des partenaires: les CDMO (Contract Development and Manufacturing Organization).
C’est la chance des Lonza et des Selexis-KBI de ce monde. La première a vu son chiffre d’affaires (et le cours de son action) s’envoler depuis dix ans. De son côté, Selexis-KBI est le résultat de la stratégie de sa maison-mère, le groupe japonais JSR (Japan Synthetic Rubber) de se diversifier dans les sciences de la vie. D’où l’acquisition en 2010 de Selexis et sa technologie, qui ont depuis produit les molécules de plus de 160 essais cliniques, dont 10 biomédicaments désormais sur le marché.
Il se trouve que ce business model centré sur la production à façon de petites quantités de protéines pour les essais cliniques rencontre en plus maintenant une tendance émergeante de l’industrie pharma. «Même pour les phases commerciales, il ne devient plus nécessaire de produire d’aussi grandes quantités que par le passé», relève Nicolas Fouque.
D’une part, la personnalisation des thérapies, en particulier dans le cancer, réduit mécaniquement le nombre de patients. D’autre part, en se complexifiant, comme avec les bispécifiques, ces protéines deviennent elles même plus puissantes. D’où des doses plus faibles et la possibilité de les produire dans les petits bioréacteurs de 2000 litres de KBI, plutôt que dans les cuves géantes de 20’000 litres de Lonza.
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Enfin, l’association de Selexis et KBI a un dernier avantage: les lignées cellulaires développées par la start-up genevoise sont beaucoup plus productives que celles de ces concurrents.
Le choix de Genève
Pourquoi l’Américain KBI et le Japonais JSR ont-ils choisi d’implanter cette usine au bout du lac, où règne un prix du foncier très élevé? «KBI a quatre sites aux Etats-Unis et notre marché étant à 50% en Europe une implantation de ce côté-ci de l’Atlantique était logique», explique Alberto Garotti. «Plusieurs endroits ont été analysés mais le bassin de talents, le réseau d’expertise, la proximité des clients et des centres de recherche et les mesures de protection des données informatiques en Suisse ont fait pencher la balance en faveur de Genève.»
Avec plus de 60 programmes cliniques développés ensemble, Selexis-KBI envisagent maintenant de nouveaux projets comme la création d’une plateforme d’automatisation pour la fabrication des lignées cellulaires. «Nous évaluons déjà la possibilité de reprendre un nouvel étage et 1700 mètres carré de plus», révèle Alberto Garotti.
Co-fondateur de Selexis, Igor Fisch, qui a quitté la société en 2020, revient sur l’histoire de cette entreprise qui marche sur les traces de Lonza.
En étudiant avec Nicolas Mermod comment des fragments d’ADN qui s’intègrent dans des cellules d’ovaires de hamster (les cellules CHO) sélectionnées par la chercheuse américaine Cornelia Gorman pour leur capacité à rapidement se multiplier et donc à sécréter des protéines, les chercheurs suisses ont découvert des éléments d’ADN (MARs) qui créent des conditions favorables à l’insertion des gènes dans le génome et à leur expression. «Nos rendements étaient alors dix fois plus élevés que les technologies concurrentes», souligne Igor Fisch.
C’est sur la base de cette découverte qu’est créée Selexis en 2001 grâce aux 200’000 francs reçus avec le prix de Vigier pour les start-up, un soutien de la Fondation pour l’innovation technologique (FIT) du canton de Vaud et 600’000 francs d’un petit groupe d’investisseurs suisses. «Notre particularité, c’est que nous n’avons plus jamais dû lever de fonds ensuite», poursuit Igor Fisch. «Entre autres grâce au carnet d’adresse de Cornelia Gorman, nous avons eu rapidement accès à des clients qui avaient besoin de lignées cellulaires pour produire leurs anticorps monoclonaux. Ensuite à partir du moment où les protections des premiers brevets sont tombées il est devenu possible de produire en plus des biosimilaires (l’équivalent des médicaments génériques dans le domaine des biotechnologies, ndlr.).»
En 2012, Selexis avait ainsi signé déjà plus de 50 accords de licences commerciales pour sa technologie. Qui plus est, dans les années qui suivent, ses premiers clients commencent à commercialiser leurs médicaments concluants. L’entreprise se met à toucher des royalties sur ces ventes. «La logique, à partir de là, c’était de développer une plateforme de production afin de pouvoir accompagner nos clients le plus longtemps possible», poursuit Igor Fisch.
C’est ce qui va conduire au rapprochement avec KBI en 2017, sous les auspices de JSR Life Sciences. Le montant de la transaction n’a pas été révélé. «L’un de nos investisseurs, ancien directeur financier du groupe Adecco, m’a dit que c’était le meilleur retour sur investissement de toute sa vie», confie Igor Fisch.
Igor Fisch vient prendre la présidence de la Fongit (Fondation genevoise pour l’innovation technologique). Il espère y voir se répéter la success story de Selexis. «Les biotechnologies souffrent du fait que les investisseurs professionnels (les venture capitalists) rachètent une molécule mais pas la plateforme technologique qui a permis de la développer. Cela aboutit à la disparation prématurée de ces plateformes», explique-t-il. «Selexis est la preuve qu’on peut faire autrement.»
Un modèle alternatif qui pourrait aussi intéresser les start-ups industrielles qui poussent à Genève, y compris en dehors des sciences de la vie, comme nous le verrons lors de notre prochain épisode.
Avec le soutien de l’Office de Promotion des Industries et des Technologies (OPI) de Genève.