Pour la production biotechnologique, Lonza a développé un savoir-faire afin de cultiver des levures, des microbes et même des cellules de mammifères dans des fermenteurs atteignant 20000 litres.

Un berceau pharaonique et futuriste pour les biotechnologies en Valais

A Viège, à une trentaine de kilomètres du Cervin, le pari sur les biotechnologies du Valais a des dimensions colossales. A plus de 700 millions de francs, le projet Ibex de Lonza est même devenu le plus grand investissement industriel de Suisse de la décennie. Plongée dans ce gigantesque chantier qui annonce aussi le futur de la santé.

Devant des fermenteurs en inox de neuf mètres de haut et de 20’000 litres de capacité, Torsten Schmidt, le directeur des opérations d’Ibex, montre à quoi ressemble un investissement de 290 millions de francs dans les biotechnologies. Il n’y a pas encore de vitres au «Bioatrium», le nom que donnent les 600 ouvriers du chantier au bâtiment de 100 mètres par 80 sur trois étages. Mais l’excitation des ingénieurs est palpable. A cause du défi technologique que représente le fait de cultiver des cellules «humanisées» à l’échelle industrielle mais aussi à cause de l’ampleur du projet.

Dans cet improbable bout du monde, entouré par des sommets de 4000 mètres, Lonza propose rien moins que de cultiver en masse des cellules de mammifères modifiées par génie génétique afin de produire des protéines complexes comme les anticorps monoclonaux. C’est aujourd’hui le fin du fin de l’industrie pharma, en particulier pour le traitement ciblé des cancers avec des centaines de thérapies testées.

Le «Bioatrium», financé en joint-venture (à 50/50) avec le groupe pharma Sanofi, n’est ainsi que la partie la plus achevée d’Ibex (son ouverture opérationnelle est prévue d’ici un an). A côté, deux autres bâtiments, l’un pour la production et l’autre pour les labos de contrôle de qualité, sont eux aussi bien avancés. Et pourraient encore s’ajouter trois autres buildings de 9000 mètres carrés qui ont déjà été approuvés du point de vue financier et ont obtenu leurs permis de construire.

Au total, Ibex c’est un parc high-tech de 100’000 mètres carrés et un investissement total de plus de 700 millions aujourd’hui. Il annonce une transformation économique, celle de Lonza et derrière celle du Valais.

Le deuxième canton pharma de Suisse

Avec plus de 6000 personnes employées dans les sciences de la vie et une centaine d’entreprises dans ce secteur, le Valais est déjà le deuxième canton suisse derrière Bâle pour la production pharma/biotech. Progressivement, l’industrie chimique qui s’était installée dans la plaine du Rhône se transforme en industrie biotechnologique. Moteurs de l’économie hier, le tourisme et l’immobilier de montagne ne tirent plus grand-chose. Ils sont remplacés par les sciences de la vie et les biotechnologies. Mais nulle part ce n’est aussi manifeste qu’à Viège où Lonza a embauché 200 personnes cette année, en prévoit autant l’an prochain et encore une centaine en 2021.

Les ressources humaines sont probablement le principal défi de Lonza à Viège. On prévoit la création de plusieurs centaines de nouveaux emplois en plus des 3200 personnes employées sur place aujourd’hui. On est loin des réductions d’effectifs qui frappaient le site en 2012. Reste que, même avec un programme d’apprentissage de plus de 200 places chez Lonza, la main d’œuvre manque. Au point qu’en août dernier, un programme de développement régional a été lancé dans le Haut-Valais (valais4you), dans le but d’attirer des professionnels qualifiés en particulier de la partie francophone du canton. Mais le bassin de main d’œuvre local ne suffira de toute façon pas. Surtout maintenant que le groupe biotech néerlandais DSM a annoncé à son tour une expansion devisée à 55 millions de francs dans son usine voisine.

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Pour Le CEO de Lonza Marc Funk (de face), le défi de Lonza est d’attirer un millier de biotechnologistes dans le Valais sur cinq ans.

«S’il n’y avait pas eu la modernisation du tunnel du Lötschberg nous n’aurions probablement rien pu faire», commence par expliquer Marc Funk, le CEO de Lonza. «Et le Simplon qui met Milan et ses aéroports à un peu plus de deux heures ne fait pas de mal.» Devant la quinzaine de journalistes internationaux invités à découvrir le chantier d’Ibex ce jour d’octobre, le patron, Genevois d’origine, a à cœur de justifier des investissements dans ce qui ressemble à un bout du monde. Vu de Londres ou même Zurich, on se demande en effet qui va venir travailler à 20 kilomètres du Cervin?

«Nous visons des gens jeunes, moins de trente ans de moyenne d’âge», répond Marc Funk. «C’est la génération Easyjet. Ils n’ont pas forcément besoin d’habiter en ville pour avoir la ville. Ils sont par contre attentifs à leur équilibre vie privée-vie professionnelle et attirés par les activités de plein air qu’on trouve abondamment ici. Plus de 150 de nos employés participent par exemple au marathon de Zermatt que nous sponsorisons.» Toutefois, pour Marc Funk le véritable aimant est ailleurs. «Ils sont d’abord attirés par l’ambition du projet.»

De la chimie à la biologie

De fait, Ibex est un pari sur une transformation radicale de l’industrie pharmaceutique. Pour faire simple, on quitte (en partie) la chimie pour la biologie. Lonza s’y adapte en renouvelant complètement son modèle d’affaires. Une nouvelle fois.

Ce n’est, en effet, pas la première fois que l’entreprise se transforme radicalement. Devant un ancien bâtiment en briques, Renzo Cicillini, le directeur du site de Viège, rappelle comment Lonza, qui a commencé par produire du carbure de calcium pour les lampes à acétylène, s’est retrouvée une première fois «disruptée» par l’ampoule électrique d’Edison. Puis comment, elle s’est réinventée avec la production d’engrais qui commence pendant la première guerre mondiale puis avec la pétrochimie fine dans les années 50.

La quatrième vie de Lonza démarre dans les années 80 quand l’entreprise devient sous-traitante de l’industrie pharmaceutique. Comme les biotechnologies, autrement dit l’idée d’utiliser le vivant pour produire une thérapie, entrent à cette époque dans l’ère du génie génétique, elle prend ce virage dès 1983. Sans toutefois renoncer à son savoir-faire en matière de chimie.

On comprend mieux ce qui est en jeu aujourd’hui en entendant d’une part Conrad Roten, le responsable du développement des process au laboratoire de production des composés hautement actifs (HPAPI ou Highly-Potent Active Pharmaceutical Ingrédients) et de l’autre Livia Artuso qui dirige, elle, les opérations microbiennes.

On ne visite les labos du premier qu’équipé d’une combinaison et au prix de multiples précautions dans les sas qui conduisent aux salles blanches. C’est normal puisque c’est là que Lonza produit des substances cytoxiques, des poisons destinés à tuer à doses infimes les cellules cancéreuses comme dans le cas des chimiothérapies. Ces substances sont devenues si puissantes qu’elles ne sont produites qu’au rythme de quelques kilos par année.

A l’inverse, la production microbienne se fait, elle, à une échelle industrielle même si les règles destinées à éviter toute contamination sont tout aussi draconiennes. Les mêmes bioréacteurs servent, en effet, pour différents clients et produits à chaque nouvelle campagne.

«Depuis le début des années 2000, nous sommes passés de fermenteurs de 1000 litres à 15’000 litres», explique Livia Artuso. En utilisant soit des bactéries (E.coli) soit des levures, ces installations produisent des protéines qui ne peuvent être obtenues par la chimie de synthèse. «On introduit les gènes nécessaires à la production de ces protéines puis les microbes ou les levures modifiées sont cultivées dans nos fermenteurs avant que les protéines soient extraites puis purifiées», poursuit Livia Artuso.

Le levier des anticorps

Le lien entre ces activités chimiques d’un côté et biotechnologiques de l’autre, mais aussi le rationnel qui justifie le formidable investissement dans Ibex, apparaît à l’étape suivante. Là, Guy Raboud, qui dirige la production des bioconjugués, explique le boom que connaît son secteur, en particulier pour les futurs traitements du cancer.

Depuis une vingtaine d’années, l’industrie biotechnologique développe des anticorps monoclonaux, des molécules naturellement produites par le système immunitaire en vue de déclencher une attaque ciblée sur un danger déjà rencontré. Bien choisis, ces anticorps repèrent les cellules tumorales. Ils peuvent en bloquer la croissance comme dans le cas de l’Herceptin de Roche ou empêcher la vascularisation des cellules tumorales comme dans celui de l’Avastin aussi produite également par Roche.

Mais on peut aussi se servir de la capacité de têtes chercheuses des anticorps pour transporter un traitement. Ces bioconjugués (ADCs) se servent ainsi d’un anticorps modifié génétiquement pour aller s’attacher spécifiquement à des molécules qu’on ne trouve qu’à la surface des cellules cancéreuses. On ajoute à ce missile biologique des charges explosives chimiques, soit des substances cytoxiques. Elles vont aller empoisonner et détruire ces cellules tumorales mais pas les cellules saines. Ce faisant on imite la manière d’opérer du système immunitaire tout en évitant les dommages collatéraux des chimiothérapies.

Reste que, comme l’explique Guy Raboud, lier ces produits chimiques aux anticorps n’est pas trivial. «Avec les techniques classiques, les substances cytotoxiques s’attachent aux anticorps avec une certaine hétérogénéité», explique-t-il. «Pour adresser ce problème Lonza a développé une technique dite site-specific. Elle permet d’attacher les cytotoxiques de manière beaucoup plus contrôlée.»

La convergence de ces savoir-faire est déterminante pour l’avenir de l’entreprise parce que c’est là que va le marché. Selon l’agence du médicament américaine FDA, 60% des traitements en cours de développement ou récemment approuvé sont de nature biologique. Plus de 570 anticorps monoclonaux sont au stade des essais cliniques. Et en ce qui concerne les bioconjugués, il n’y en a pas moins de 200 en phase de développement préclinique, 42 en phase 1 d’essai sur l’homme, 24 en phase 2 et 4 en phase 3. Près de 80 anticorps monoclonaux et cinq ADC ont été approuvés pour être mis sur le marché. Et parmi ces cinq ADCs trois sont produits par Lonza pour des clients comme Roche.

Un modèle d’affaires basé sur les essais cliniques

Face à cette vague, l’entreprise a déjà créé un réseau pour produire en petite quantité des anticorps et des ADCs pour la recherche clinique sur ses sites de Californie, d’Angleterre, de Chine et à Viège. Elle dispose aussi pour la production commerciale de quatre bioréacteurs de 20’000 litres à Portsmouth aux États-Unis et de deux à Singapour. Toutefois, pour changer d’échelle et s’adapter à la déferlante prévue, il manquait une capacité flexible à l’entreprise. Ibex est la réponse monumentale à cette demande qui explose mais qui n’est pas sans risque.

Les anticorps sont, en effet, généralement beaucoup trop complexes pour être produits dans des microbes ou des levures. Avec ses 250 employés, la production microbienne de Lonza à Viège opère deux lignes qui ont fourni plus de 120 médicaments différents dont six en phase commerciale. Mais elle ne peut pas produire des protéines toujours plus complexes comme les anticorps monoclonaux et les bioconjugués. Pour faire cela, il faut des lignées de cellules de mammifères dites humanisées, autrement dit que l’on a modifié génétiquement pour qu’elles ne soient pas rejetées par nos défenses immunitaires.

Au «Bioatrium» Torsten Schmidt révèle comment le géant pharmaceutique français Sanofi va opérer dans sa joint-venture avec Lonza. «Il s’agira essentiellement de produire des anticorps monoclonaux à partir de cellules de hamster modifiés génétiquement pour de nouveaux anticancéreux.» Il insiste sur un aspect important : «le modèle d’affaires que nous avons avec Sanofi obéit à une logique de flexibilité. Les deux partenaires peuvent se répartir l’outil de production en fonction de la demande.»

Cette logique basée sur le cycle de développement de la petite production destinée aux tests cliniques à la grosse production commerciale est encore plus marquée dans les deux autres

Immeubles de 100 mètres de long aussi en voie d’achèvement : le Manufacturing Complex 1 et le centre transversal destiné aux labos de tests et de contrôle qualité.

«Le modèle d’affaires d’Ibex consiste à déclencher les investissements en fonction des contrats avec les entreprises de biotechnologies qu’elles soient en phase start-up, PME ou grande pharma», explique Marc Funk. La biotech américaine Alector va, par exemple, venir à Viège pour développer et faire le design de deux de ses anticorps destinés à réparer des troubles immunitaires associés au développement de la démence et de la maladie d’Alzheimer. La danoise Genmab, dont certains anticorps sont déjà produits par Lonza, a aussi annoncé son arrivée au Manufacturing Complex 1 pour y développer une partie significative de son pipeline de 14 candidats en phase d’essais cliniques. «Nous avons déjà fait le plein de contrats pour 2020», assure Marc Funk.

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Deux des cinq immeubles prévus pour Ibex seront opérationnels l’an prochain.

Cela signifie-t-il que la construction des trois immeubles en projet soit à bout touchant ? «Nos processus sont conçus pour suivre le cycle des produits», esquive Abdelaziz Toumi, le responsable des solutions clients. Cela signifie que les biotechs qui vont venir à Viège vont commencer par utiliser des plus petites capacités (la capacité des bioréacteurs démarre à 1000 litres) pour grandir au fur et à mesure des besoins liés à leurs résultats cliniques avant de prendre une capacité industrielle (dite «Dedicate») en cas d’approbation de mise sur le marché.

Le modèle d’Ibex colle ainsi à celui des biotechnologies médicales, en particulier pour les start-up, en sous-traitant le risque lié à la production à Lonza. Il s’appuie sur les lignées cellulaires de mammifères de la «master cell bank » développée par Lonza pour ses clients pour produire les anticorps. Mais le contrôle d’organismes vivants reste un défi surtout à grande échelle. Et bien sûr, les résultats cliniques des clients peuvent être décevants.

Reste que pour le Valais, l’ampleur du projet Ibex devrait bien avoir des conséquences économiques et technologiques énormes. Lonza emploie une personne sur 12 dans le haut Valais sans parler des jobs induits. Ensuite, en concentrant autant de talents en biologie moléculaire dans la région, il se pourrait bien que certains développent leurs propres projets de start-up. « Nous ne les en empêcherons certainement pas », confie Marc Funk qui rappelle que la fondation The Ark qui pilote l’innovation en Valais a déjà construit un incubateur BioArk, juste en face de l’entrée du site.